Studie van de EZH2-remmer Tazemetostat bij maligne mesothelioom

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd (op het moment van toestemming) ≥18 jaar
2. Heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
3. Heeft een levensverwachting van >3 maanden
4. Heeft mesothelioom (pleuraal, peritoneaal, pericardiaal, tunica vaginalis) met een histologie die recidiverend of refractair is na behandeling met ten minste één pemetrexed-bevattend regime
5. Heeft een gedocumenteerde lokale diagnostische pathologie van de originele biopsie, bevestigd door een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) of gelijkwaardige laboratoriumcertificering
6. Deel 2: Moleculair bewijs van BAP1-functieverliesmutatie aanwezig op lokale pathologie, bijv. ontbreken van nucleaire BAP1-kleuring door immunohistochemie (IHC) of bewijs van functieverlies door gensequencing
7. Heeft voldoende gearchiveerd tumorweefsel (minimaal 10 objectglaasjes of tumorblok) beschikbaar voor centraal retrospectief testen van BAP1-status
8. Zijn alle eerdere behandelingen (d.w.z. chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie) gerelateerde klinisch significante toxiciteiten opgelost tot ≤ Graad 1 volgens CTCAE, versie 4.03 of zijn ze klinisch stabiel en niet klinisch significant op het moment van inschrijving

9. Voorafgaande therapie(ën), indien van toepassing, moeten vóór de eerste dosis tazemetostat worden voltooid volgens de onderstaande criteria:

   • Cytotoxische chemotherapie; ten minste 21 dagen sinds de laatste dosis
   • Niet-cytotoxische chemotherapie (bijv. kleinmoleculige remmer); ten minste 14 dagen na de laatste dosis
   • Monoklonaal antilichaam; ten minste drie halfwaardetijden sinds de laatste dosis
   • Niet-antilichaamimmunotherapie (bijv. tumorvaccin); ten minste 42 dagen sinds de laatste dosis
   • Radiotherapie, minstens 14 dagen na de laatste lokale radiotherapie
   • Hematopoietische groeifactor; minstens 14 dagen na de laatste dosis
   • Onderzoeksgeneesmiddel; 30 dagen of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, vanaf de laatste dosis
10. Heeft een meetbare ziekte op basis van gewijzigde RECIST [Nowak 2005] voor thoracale aandoeningen of RECIST 1.1 elders

11. Heeft een adequate hematologische (beenmerg- en stollingsfactoren), nier- en leverfunctie zoals gedefinieerd door onderstaande criteria:

    • Hemoglobine ≥9 mg/dL
    • Bloedplaatjes ≥100.000/mm3 (≥100 × 109/l) zonder bloedplaatjestransfusie gedurende 7 dagen
    • ANC ≥1000/mm3 (≥1,0 × 109/L) zonder groeifactorondersteuning gedurende 14 dagen
    • Coagulatie: protrombinetijd (PT) <1,5 x ULN en partiële tromboplastinetijd (PTT) <1,5 x ULN
    • Creatinine < 2,0 × ULN
    • Leverfunctie: geconjugeerd bilirubine <1,5 x ULN en ALAT en ASAT <3 x ULN
12. Heeft een QT-interval gecorrigeerd door de formule van Fridericia (QTcF) ≤480 msec
13. Bereid om weefsel te verstrekken voor translationeel onderzoek
14. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist en moet de proefpersoon ook instemmen met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode, beginnend met screening tot 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie (indien seksueel actief) .
15. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om condooms te gebruiken vanaf de eerste dosis studietherapie tot 30 dagen na de laatste dosis studietherapie als ze seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft eerder blootstelling gehad aan tazemetostat of andere remmer(s) van versterker van zeste homologue-2 (EZH2)
2. Heeft een voorgeschiedenis van bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel
3. Heeft eerder een andere maligniteit gehad dan de maligniteiten die worden onderzocht. Uitzondering: een proefpersoon die 5 jaar ziektevrij is, of een proefpersoon met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanoom huidkanker of met succes behandeld in situ carcinoom komt in aanmerking.
4. Heeft binnen 3 weken voorafgaand aan de inschrijving een grote operatie ondergaan (een percutane biopsie, het inbrengen van een pleurale katheter, het plaatsen van een centraal veneuze katheter of een andere kleine ingreep is toegestaan)
5. Is niet bereid grapefruitsap, Sevilla-sinaasappelen en grapefruit uit te sluiten van het dieet en alle voedingsmiddelen die deze vruchten bevatten vanaf het moment van inschrijving tijdens hun studie
6. Heeft cardiovasculaire stoornissen, voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan NYHA klasse II, ongecontroleerde arteriële hypertensie, onstabiele angina, myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan de geplande eerste dosis tazemetostat; of ventriculaire hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen
7. Gebruikt momenteel verboden medicatie(s)
8. Heeft een actieve infectie die systemische behandeling vereist
9. Heeft een aangeboren of verworven immunodeficiëntie, waaronder personen met een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). OPMERKING: HIV-positieve personen die antiretrovirale therapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege mogelijke farmacokinetische interacties met tazemetostat.
10. Heeft een voorgeschiedenis van chronische infectie met het hepatitis B-virus (positief hepatitis B-oppervlakteantigeen) of het hepatitis C-virus (detecteerbaar anti-hepatitis C circulerend viraal RNA)

11. Heeft een diepe veneuze trombose (DVT) of longembolie gehad binnen de 3 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving.

    OPMERKING: Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een DVT of longembolie >3 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving die antistollingstherapie met laagmoleculaire heparine ondergaan, komen in aanmerking voor deze studie.

12. Is zwanger of geeft borstvoeding.