Studie des EZH2-Inhibitors Tazemetostat bei malignem Mesotheliom

Einschlusskriterien:

1. Alter (zum Zeitpunkt der Einwilligung) ≥18 Jahre
2. Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
3. Hat eine Lebenserwartung von >3 Monaten
4. Hat ein Mesotheliom (Pleural, Peritoneal, Perikard, Tunica vaginalis) jeglicher Histologie, das nach der Behandlung mit mindestens einem Pemetrexed-haltigen Regime rezidiviert oder refraktär ist
5. Hat eine dokumentierte lokale diagnostische Pathologie der ursprünglichen Biopsie, bestätigt durch ein Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) / College of American Pathologists (CAP) oder eine gleichwertige Laborzertifizierung
6. Teil 2: Molekularer Nachweis einer BAP1-Funktionsverlustmutation bei lokaler Pathologie, z. B. Fehlen einer nuklearen BAP1-Färbung durch Immunhistochemie (IHC) oder Nachweis eines Funktionsverlusts durch Gensequenzierung
7. Hat ausreichend archiviertes Tumorgewebe (mindestens 10 Objektträger oder Tumorblock) zur Verfügung, um den BAP1-Status zentral retrospektiv zu testen
8. Hat alle mit der Vorbehandlung (d. h. Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie) verbundenen klinisch signifikanten Toxizitäten zum Zeitpunkt der Registrierung auf ≤ Grad 1 gemäß CTCAE, Version 4.03, abgeklungen oder sind sie klinisch stabil und nicht klinisch signifikant?

9. Gegebenenfalls müssen vorherige Therapie(n) gemäß den folgenden Kriterien vor der ersten Dosis von Tazemetostat abgeschlossen sein:

   • Zytotoxische Chemotherapie; mindestens 21 Tage seit der letzten Dosis
   • Nicht-zytotoxische Chemotherapie (z. B. niedermolekularer Inhibitor); mindestens 14 Tage seit der letzten Dosis
   • Monoklonaler Antikörper; mindestens drei Halbwertszeiten seit der letzten Dosis
   • Nicht-Antikörper-Immuntherapie (z. B. Tumorimpfstoff); mindestens 42 Tage seit der letzten Dosis
   • Strahlentherapie, mindestens 14 Tage nach der letzten lokalen Strahlentherapie
   • Hämatopoetischer Wachstumsfaktor; mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis
   • Prüfpräparat; 30 Tage oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, ab der letzten Dosis
10. Hat eine messbare Erkrankung basierend entweder auf modifiziertem RECIST [Nowak 2005] für Thoraxerkrankungen oder RECIST 1.1 anderswo

11. Hat eine angemessene hämatologische (Knochenmark und Gerinnungsfaktoren), Nieren- und Leberfunktion, wie durch die folgenden Kriterien definiert:

    • Hämoglobin ≥9 mg/dl
    • Thrombozyten ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 × 109/l) ohne Thrombozytentransfusion für 7 Tage
    • ANC ≥1000/mm3 (≥1,0 × 109/l) ohne Wachstumsfaktorunterstützung für 14 Tage
    • Gerinnung: Prothrombinzeit (PT) <1,5 × ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) <1,5 × ULN
    • Kreatinin < 2,0 × ULN
    • Leberfunktion: Konjugiertes Bilirubin < 1,5 × ULN und ALT und AST < 3 × ULN
12. Hat ein QT-Intervall korrigiert durch Fridericias Formel (QTcF) ≤480 ms
13. Bereit, Gewebe für die translationale Forschung bereitzustellen
14. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich und die Patientin sollte auch zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit dem Screening bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie (falls sexuell aktiv) .
15. Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, Kondome zu verwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind

Ausschlusskriterien:

1. Hatte eine vorherige Exposition gegenüber Tazemetostat oder anderen Inhibitoren des Enhancers von Zeste Homolog-2 (EZH2)
2. Hat eine Vorgeschichte von bekannten Metastasen des Zentralnervensystems
3. Hatte eine andere Malignität als die in der Studie untersuchten Malignitäten Ausnahme: Ein Proband, der seit 5 Jahren krankheitsfrei ist, oder ein Proband mit einer Vorgeschichte eines vollständig resezierten Nicht-Melanom-Hautkrebses oder eines erfolgreich behandelten In-situ-Karzinoms ist förderfähig.
4. Hat sich innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung einer größeren Operation unterzogen (eine perkutane Biopsie, das Einführen eines Pleurakatheters, die Platzierung eines zentralen Venenkatheters oder andere kleinere Eingriffe sind zulässig)
5. Ist nicht bereit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen und Grapefruit von der Ernährung und allen Lebensmitteln, die diese Früchte enthalten, ab dem Zeitpunkt der Einschreibung während der gesamten Studienzeit auszuschließen
6. Hat kardiovaskuläre Beeinträchtigung, Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer als NYHA Klasse II, unkontrollierte arterielle Hypertonie, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor der geplanten ersten Dosis von Tazemetostat; oder ventrikuläre Herzrhythmusstörungen, die eine ärztliche Behandlung erfordern
7. Nimmt derzeit verbotene Medikamente ein
8. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
9. Hat eine angeborene oder erworbene Immunschwäche, einschließlich Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). HINWEIS: HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, sind aufgrund möglicher PK-Interaktionen mit Tazemetostat nicht geeignet.
10. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv) oder dem Hepatitis-C-Virus (nachweisbare Anti-Hepatitis-C-zirkulierende virale RNA)

11. Hatte eine tiefe Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie innerhalb der 3 Monate vor Studieneinschluss.

    HINWEIS: Patienten mit einer Vorgeschichte einer TVT oder Lungenembolie > 3 Monate vor Studieneinschluss, die eine Antikoagulationstherapie mit niedermolekularem Heparin erhalten, sind für diese Studie geeignet.

12. Schwanger ist oder stillt.