Studio dell'inibitore EZH2 Tazemetostat nel mesotelioma maligno

Criterio di inclusione:

1. Età (al momento del consenso) ≥18 anni di età
2. Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1
3. Ha un'aspettativa di vita di > 3 mesi
4. Ha il mesotelioma (pleurico, peritoneale, pericardico, tunica vaginale) di qualsiasi istologia recidivante o refrattario dopo il trattamento con almeno un regime contenente pemetrexed
5. Ha una patologia diagnostica locale documentata della biopsia originale confermata da un Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) o certificazione di laboratorio equivalente
6. Parte 2: Evidenza molecolare della mutazione con perdita di funzione di BAP1 presente sulla patologia locale, ad es. Mancanza di colorazione BAP1 nucleare mediante immunoistochimica (IHC) o evidenza di perdita di funzione mediante sequenziamento genico
7. Ha sufficiente tessuto tumorale archiviato (un minimo di 10 vetrini o blocco tumorale) disponibile per il test retrospettivo centrale dello stato BAP1
8. Tutte le tossicità clinicamente significative correlate al trattamento precedente (ad es. chemioterapia, immunoterapia, radioterapia) si sono risolte a ≤ Grado 1 per CTCAE, versione 4.03 o sono clinicamente stabili e non clinicamente significative, al momento dell'arruolamento

9. Le terapie precedenti, se applicabili, devono essere completate secondo i criteri seguenti prima della prima dose di tazemetostat:

   • chemioterapia citotossica; almeno 21 giorni dall'ultima dose
   • Chemioterapia non citotossica (ad es. inibitore di piccole molecole); almeno 14 giorni dall'ultima dose
   • Anticorpo monoclonale; almeno tre emivite dall'ultima dose
   • Immunoterapia non anticorpale (ad esempio, vaccino antitumorale); almeno 42 giorni dall'ultima dose
   • Radioterapia, almeno 14 giorni dall'ultima radioterapia del sito locale
   • Fattore di crescita ematopoietico; almeno 14 giorni dall'ultima dose
   • Droga sperimentale; 30 giorni o cinque emivite, qualunque sia il più lungo, dall'ultima dose
10. Ha una malattia misurabile basata su RECIST modificato [Nowak 2005] per la malattia toracica o RECIST 1.1 altrove

11. Ha un'adeguata funzionalità ematologica (midollo osseo e fattori della coagulazione), renale ed epatica come definito dai seguenti criteri:

    • Emoglobina ≥9 mg/dL
    • Piastrine ≥100.000/mm3 (≥100 × 109/L) senza trasfusione di piastrine per 7 giorni
    • ANC ≥1000/mm3 (≥1,0 × 109/L) senza supporto del fattore di crescita per 14 giorni
    • Coagulazione: tempo di protrombina (PT) <1,5 × ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) <1,5 × ULN
    • Creatinina < 2,0 × ULN
    • Funzione epatica: Bilirubina coniugata <1,5 × ULN e ALT e AST <3 × ULN
12. Ha un intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) ≤480 msec
13. Disposto a fornire tessuto per la ricerca traslazionale
14. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero e il soggetto deve anche accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dallo screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio (se sessualmente attivo) .
15. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare il preservativo a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio se sessualmente attivi con una donna in età fertile

Criteri di esclusione:

1. Ha avuto una precedente esposizione a tazemetostat o ad altri inibitori del potenziatore di zeste homologue-2 (EZH2)
2. Ha una storia di metastasi note del sistema nervoso centrale
3. Ha avuto un precedente tumore maligno diverso dai tumori maligni in studio Eccezione: è idoneo un soggetto che è stato libero da malattia per 5 anni o un soggetto con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.
4. Ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima dell'arruolamento (sono consentiti biopsia percutanea, inserimento di catetere pleurico, posizionamento di catetere venoso centrale o altra procedura minore)
5. Non è disposto a escludere il succo di pompelmo, le arance di Siviglia e il pompelmo dalla dieta e tutti gli alimenti che contengono quei frutti dal momento dell'iscrizione durante il periodo di studio
6. Ha compromissione cardiovascolare, storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe NYHA II, ipertensione arteriosa incontrollata, angina instabile, infarto del miocardio o ictus nei 6 mesi precedenti la prima dose pianificata di tazemetostat; o aritmia cardiaca ventricolare che richiede trattamento medico
7. Attualmente sta assumendo farmaci proibiti
8. Ha un'infezione attiva che richiede un trattamento sistemico
9. Ha un'immunodeficienza congenita o acquisita, compresi i soggetti con storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) NOTA: i soggetti HIV positivi che stanno assumendo una terapia antiretrovirale non sono idonei a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche con tazemetostat.
10. Ha una storia nota di infezione cronica da virus dell'epatite B (antigene di superficie dell'epatite B positivo) o virus dell'epatite C (RNA virale circolante anti-epatite C rilevabile)

11. - Ha avuto una trombosi venosa profonda (TVP) o un'embolia polmonare nei 3 mesi precedenti l'arruolamento nello studio.

    NOTA: I soggetti con una storia di TVP o embolia polmonare> 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio che sono in terapia anticoagulante con eparina a basso peso molecolare sono idonei per questo studio.

12. È incinta o sta allattando.