Исследование ингибитора EZH2 таземетостата при злокачественной мезотелиоме

Критерии включения:

1. Возраст (на момент согласия) ≥18 лет
2. Имеет статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
3. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев
4. Имеет мезотелиому (плевральную, перитонеальную, перикардиальную, вагинальную оболочку) с любой гистологией, которая является рецидивирующей или рефрактерной после лечения по крайней мере одной схемой, содержащей пеметрексед
5. Имеет задокументированную локальную диагностическую патологию исходной биопсии, подтвержденную Поправками по улучшению клинической лаборатории (CLIA)/Колледжа американских патологоанатомов (CAP) или эквивалентным лабораторным сертификатом
6. Часть 2: Молекулярные доказательства мутации потери функции BAP1, присутствующие при местной патологии, например, отсутствие окрашивания ядер BAP1 с помощью иммуногистохимии (ИГХ) или доказательства потери функции с помощью секвенирования генов
7. Имеет достаточное количество архивной опухолевой ткани (минимум 10 предметных стекол или блока опухоли), доступной для централизованного ретроспективного тестирования статуса BAP1.
8. Имеет ли все клинически значимые токсические эффекты, связанные с предшествующим лечением (например, химиотерапией, иммунотерапией, лучевой терапией), разрешение до ≤ степени 1 по CTCAE, версия 4.03, или они являются клинически стабильными и не являются клинически значимыми на момент регистрации

9. Предварительная(ые) терапия(и), если применимо, должна быть завершена в соответствии с приведенными ниже критериями до первой дозы таземетостата:

   • Цитотоксическая химиотерапия; не менее 21 дня с момента последней дозы
   • Нецитотоксическая химиотерапия (например, низкомолекулярный ингибитор); не менее 14 дней с момента последней дозы
   • Моноклональное антитело; не менее трех периодов полувыведения с момента последней дозы
   • Иммунотерапия без антител (например, противоопухолевая вакцина); не менее 42 дней с момента последней дозы
   • Лучевая терапия, по крайней мере, через 14 дней после последней локальной лучевой терапии
   • гемопоэтический фактор роста; не менее 14 дней с момента последней дозы
   • Исследуемый препарат; 30 дней или пять периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, от последней дозы
10. Имеет поддающееся измерению заболевание на основе либо модифицированного RECIST [Nowak 2005] для торакального заболевания, либо RECIST 1.1 в другом месте

11. Имеет адекватную гематологическую (костный мозг и факторы свертывания крови), почечную и печеночную функцию, как определено нижеприведенными критериями:

    • Гемоглобин ≥9 мг/дл
    • Тромбоциты ≥100 000/мм3 (≥100 × 109/л) без переливания тромбоцитов в течение 7 дней
    • ANC ≥1000/мм3 (≥1,0 × 109/л) без поддержки фактором роста в течение 14 дней
    • Коагуляция: протромбиновое время (ПВ) <1,5 × ВГН и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) <1,5 × ВГН
    • Креатинин < 2,0 × ВГН
    • Функция печени: конъюгированный билирубин <1,5 × ВГН, АЛТ и АСТ <3 × ВГН.
12. Имеет интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) ≤480 мсек.
13. Готовы предоставить ткани для трансляционных исследований
14. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность, и субъект также должен согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная со скрининга и до 30 дней после последней дозы исследуемой терапии (если сексуально активен). .
15. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование презервативов, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 30 дней после последней дозы исследуемой терапии, если они ведут активную половую жизнь с женщиной детородного возраста.

Критерий исключения:

1. Ранее подвергался воздействию таземетостата или другого ингибитора (ингибиторов) энхансера гомолога-2 zeste (EZH2)
2. Имеет в анамнезе известное метастазирование в центральную нервную систему.
3. Имеет предшествующее злокачественное новообразование, отличное от изучаемых злокачественных новообразований. Исключение: субъект, у которого не было заболеваний в течение 5 лет, или субъект с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе или успешно леченным раком in situ.
4. Перенес серьезную операцию в течение 3 недель до включения в исследование (разрешены чрескожная биопсия, введение плеврального катетера, установка центрального венозного катетера или другие незначительные процедуры)
5. Не желает исключать из рациона грейпфрутовый сок, севильские апельсины и грейпфруты, а также все продукты, содержащие эти фрукты, с момента зачисления в течение всего времени обучения
6. Имеются сердечно-сосудистые нарушения, застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше II класса по NYHA, неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев до запланированной первой дозы таземетостата; или желудочковая сердечная аритмия, требующая лечения
7. В настоящее время принимает какие-либо запрещенные лекарства
8. Имеет активную инфекцию, требующую системного лечения
9. Имеет врожденный или приобретенный иммунодефицит, в том числе субъекты с известной историей инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). ПРИМЕЧАНИЕ. ВИЧ-положительные субъекты, принимающие антиретровирусную терапию, не имеют права из-за потенциальных фармакокинетических взаимодействий с таземетостатом.
10. Имеет в анамнезе хроническую инфекцию вирусом гепатита В (положительный поверхностный антиген гепатита В) или вирусом гепатита С (определяемая РНК вируса гепатита С, циркулирующая в крови)

11. Имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) или легочную эмболию в течение 3 месяцев до включения в исследование.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с ТГВ или легочной эмболией в анамнезе >3 месяцев до включения в исследование, получающие антикоагулянтную терапию низкомолекулярным гепарином, имеют право на участие в этом исследовании.

12. Беременна или кормит грудью.