Autofluorescentie van de huid als risicomarkering bij mensen die dialyse ondergaan. (AGED)

STUDIE ACHTERGROND

Chronische nierziekte (CKD) is een wereldwijd probleem voor de volksgezondheid en wordt in verband gebracht met meerdere nadelige gevolgen, waaronder een verminderde overleving, vooral bij mensen die nierfunctievervangende therapie nodig hebben (peritoneale dialyse (PD), hemodialyse [HD] en transplantatie). Meerdere risicofactoren leiden tot de ontwikkeling en/of progressie van CKD, zoals obesitas, hyperlipidemie, glomerulonefritis, intercurrente infecties, roken, diabetes type 2 en hypertensie, waarbij de laatste twee wereldwijd als de belangrijkste oorzaken van CKD worden beschouwd.

Mensen die dialyse ondergaan, ontwikkelen een verscheidenheid aan complicaties/afwijkingen als gevolg van verlies van endocriene of exocriene functie van de nieren, waaronder bloedarmoede, metabole acidose, bot- en mineraalaandoeningen, vochtophoping, hypertensie, elektrolytenstoornissen en dyslipidemie. In de afgelopen jaren zijn ontsteking, oxidatieve stress en endotheeldisfunctie (andere veelvoorkomende afwijkingen bij mensen die dialyse ondergaan) aandachtsgebieden geworden vanwege hun sterke relatie met hogere cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij mensen die dialyse ondergaan.

Geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE) zijn uremische toxines die duidelijk verhoogd zijn bij dialysepatiënten. De vorming van AGE begint met een niet-enzymatische reactie tussen eiwitten en glucosemoleculen, de Maillard-reactie; AGE wordt echter ook sneller gevormd tijdens oxidatieve stress met de daaropvolgende vorming van reactieve carbonylverbindingen zoals methylglyoxal. Op dit punt is de AGE-synthese onomkeerbaar en zal AGE verknopen met weefseleiwitten; het lijkt erop dat collageen in de huid en vasculaire basale membranen bijzonder gevoelig is voor AGE-accumulatie en daaropvolgend letsel. AGE interageert ook met specifieke AGE-receptoren die zullen leiden tot de activering van systemische ontsteking door de afgifte van cytokines te verhogen en bijgevolg weefselbeschadiging te verergeren. Belangrijk is dat AGE's ook in voedsel worden gevormd tijdens het koken met droge hitte bij hoge temperaturen zoals bij frituren, grillen of braden en dat ongeveer 10% van de ingenomen AGE wordt opgenomen.

Autofluorescentie van de huid (SAF) is een relatief nieuwe techniek die de accumulatie van AGE in de huid meet. Het is een niet-invasieve, operator-onafhankelijke, snelle (minder dan 5 minuten) en eenvoudig uit te voeren techniek die gebruikmaakt van de fluorescerende eigenschappen van AGE, zoals de veelvuldig gebruikte collageen-gekoppelde fluorescentie (CLF)-methode, en is gevalideerd met specifieke AGE-metingen en CLF in huidbiopten. Er is gemeld dat SAF sterk gecorreleerd is met de algehele en cardiovasculaire mortaliteit bij mensen met diabetes en die de ZvH ondergaan. In cross-sectionele onderzoeken zijn verschillende factoren in verband gebracht met hogere SAF-waarden bij mensen die dialyse ondergaan, bijvoorbeeld chronologische leeftijd bij beide dialysemodaliteiten, blootstelling aan glucose uit peritoneale dialysevloeistof en dialyse alleen bij mensen met de ziekte van Parkinson en de aanwezigheid van diabetes bij mensen die dialyse ondergaan. HD.

AGE-accumulatie wordt verondersteld een van de modulerende factoren te zijn die visuele stoornissen veroorzaakt; Aangenomen wordt dat de verhoogde accumulatie secundair aan hyperglykemie bij diabetes de verdikking van de vasculaire basaalmembraan en vernietiging van pericyten uit het retinale capillaire bed bij diabetische retinopathie veroorzaakt. Er is ook gemeld dat de accumulatie van AGE een mechanisme is in de verslechtering van de gezichtsscherpte die gepaard gaat met toenemende leeftijd. Los daarvan is de accumulatie van AGE bij andere stofwisselingsziekten (bijv. nierziekte in het eindstadium [ESKD]) blijkt zenuw- en oogdisfunctie te veroorzaken. Oculaire afwijkingen en dus visuele stoornissen worden gemeld bij mensen met ESKD, maar het mechanisme hiervoor is niet volledig onderzocht of begrepen. In dierstudies wordt AGE-accumulatie waargenomen in de lens, het hoornvlies en het glasvocht. Bij mensen zijn systemische AGE-niveaus en gezichtsscherptescores niet eerder onderzocht.

Vanwege de nadelige uitkomsten die sterk geassocieerd zijn met hogere niveaus van SAF, zijn er verschillende opties voorgesteld die gericht zijn op het verminderen van de accumulatie van AGE. Een van deze veelbelovende interventies is de vermindering van AGE via de voeding; er is gesuggereerd dat kooktechnieken die zeer hoge temperaturen vermijden, zoals pocheren, stomen, stoven en koken, het AGE-gehalte van voedsel aanzienlijk kunnen verminderen in vergelijking met frituren, braden, grillen en braden; desalniettemin is het meeste bewijs met betrekking tot dieetaanpassingen om exogene AGE te verminderen van lage kwaliteit en daarom zijn verdere studies vereist.

Desalniettemin heeft analyse van basislijngegevens van onderzoek 1 sterke associaties aangetoond tussen hogere SAF en ondervoeding, terwijl er geen correlaties werden waargenomen tussen hogere SAF en hoge AGE-inname via de voeding. Correctie van ondervoeding kan daarom een ​​belangrijkere voedingsinterventie zijn om accumulatie van AGE bij mensen die dialyse ondergaan te verminderen. We redeneerden verder dat het plaatsen van mensen met ondervoeding op een restrictief dieet hun ondervoeding kan verergeren en daarom hebben we ons oorspronkelijke onderzoeksplan aangepast om een ​​observationele studie op te nemen om de impact van het corrigeren van ondervoeding op SAF te beoordelen door middel van een voedingsondersteunende interventie onder toezicht van een diëtist. omvat de gebruikelijke/standaard diëtische zorg/advisering van de NHS met wat aanvullend toezicht, follow-up en goedgekeurde voedingssupplementen (ook geleverd door de NHS), in plaats van een gerandomiseerde studie van AGE-beperking via voeding.

De resultaten van het huidige project zullen ten goede komen aan mensen die dialyse ondergaan, omdat ze kunnen aantonen dat de correctie van ondervoeding de SAF-niveaus in deze populatie verlaagt. Gepubliceerde observationele studies suggereren dat verlaging van SAF-niveaus op zijn beurt zal worden geassocieerd met een verlaging van de hoge morbiditeits- en mortaliteitscijfers die gepaard gaan met chronische dialyse en bijgevolg van de kosten voor gezondheidszorg. Verbeterde overleving en verminderde comorbiditeit zullen naar verwachting ook de kwaliteit van leven van dialysepatiënten verbeteren.

DUUR VAN DE STUDIE

Studie 1:

De werving van deelnemers begint in juni 2016 met een verwachte wervingsperiode van 14 maanden. Daarom zullen alle basisgegevens en metingen worden verzameld en uitgevoerd tussen juni 2016 en augustus 2017. Eenmaal aangeworven, zullen alle deelnemers gedurende maximaal vijf jaar worden gevolgd; daarom wordt verwacht dat de studie in augustus 2022 zal zijn afgerond.

Studie 2:

De werving van deelnemers begint in december 2017 met een verwachte wervingsperiode van 6 maanden. Daarom zullen alle basisgegevens en metingen worden verzameld en uitgevoerd tussen december 2017 en juni 2018. Eenmaal aangeworven, worden alle deelnemers gedurende 24 maanden gevolgd; daarom wordt verwacht dat de studie in juni 2020 zal zijn afgerond.

WERVING

Potentiële deelnemers aan de ZvH en de ZvH zullen worden geworven op de nierafdeling van de afdeling Nefrologie van het Royal Derby Hospital. De eerste details van het onderzoek en het deelnemersinformatieblad zullen worden verstrekt door het gebruikelijke zorgteam (waaronder mogelijk de onderzoeker). Deelnemers krijgen vervolgens minimaal 24 uur de tijd om te overwegen of ze willen deelnemen, en om eventuele vragen over het onderzoek te stellen, voordat ze opnieuw worden gecontacteerd door de onderzoekers.

GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING

Het proces voor het verkrijgen van geïnformeerde toestemming van de deelnemer zal in overeenstemming zijn met de richtlijnen van de Research Ethics Committee (REC), Good Clinical Practice (GCP) en alle andere wettelijke vereisten die kunnen worden ingevoerd.

Alle deelnemers zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven. Het formulier voor geïnformeerde toestemming wordt ondertekend en gedateerd door de deelnemer voordat deze aan het onderzoek begint. De onderzoeker zal de details van het onderzoek toelichten en een deelnemersinformatieblad verstrekken, zodat de deelnemer voldoende tijd heeft om te overwegen al dan niet deel te nemen. De onderzoeker beantwoordt alle vragen die de deelnemer heeft over deelname aan het onderzoek.

STATISTIEKEN

Om basis- versus eindevaluaties te vergelijken, wordt de Wilcoxon-test of gepaarde t-test gebruikt in het geval van dimensionale variabelen en de McNemar-test in het geval van categorische variabelen. Vergelijkingen tussen groepen zullen worden uitgevoerd met behulp van de Mann Whitney-test of Student t-test voor continue variabelen en χ2-test of Fisher's exact-test voor categorische variabelen. Om de significantie en sterkte van associaties te bepalen, zal Pearson's correlatiecoëfficiënt worden gebruikt voor analyses van associaties tussen continue variabelen en Spearman-rang voor niet-parametrische variabelen. Lineaire regressieanalyse zal worden gebruikt om determinanten van AGE-accumulatie te identificeren. Cox-modellen met proportionele risico's zullen worden gebruikt om de prognostische waarde van de accumulatie van AGE voor het voorspellen van mortaliteit te onderzoeken. Een p-waarde kleiner dan of gelijk aan 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

De berekening van de steekproefomvang van Studie 1 werd uitgevoerd met behulp van de software nQuery Advisor v.6.0.

Steekproefomvang Onderzoek 1:

De primaire uitkomst voor het bepalen van de steekproefomvang is een jaaroverleving in relatie tot verhoogde SAF-waarden bij mensen met de ZvH en de ZvH. Met een vermogen van 80%, een tweezijdige alfa van 5% en een verwachte hazard ratio van 3,5 en 2,0 bij mensen met respectievelijk PD en HD, zijn 100 HD- en 40 PD-deelnemers nodig.

Steekproefomvang Onderzoek 2 Aangezien dit een proof-of-principle-onderzoek is, zou het redelijk zijn om 40 dialysedeelnemers (HD of PD) op te nemen.

ETHISCH COMITÉ EN REGLEMENTAIRE GOEDKEURINGEN

Het onderzoek zal niet worden gestart voordat het protocol, de formulieren voor geïnformeerde toestemming en de informatiebladen voor de deelnemers zijn goedgekeurd/gunstig beoordeeld door de REC en de respectieve afdeling Research & Development (R&D) van de NHS.

PROCEDURES VOOR ONTBREKENDE GEGEVENS EN ONGEWENSTE GEBEURTENISSEN

Alle SAF-metingen, biochemie, voeding en kwaliteit van leven-beoordelingen voor onderzoek 1 en 2 zullen worden gebruikt in de statistische analyse, inclusief gegevens van deelnemers die niet het volledige onderzoeksprotocol hebben voltooid.

Het optreden van een bijwerking als gevolg van deelname aan deze studie wordt niet verwacht en daarom zullen er geen gegevens over bijwerkingen worden verzameld.

KWALITEITSBORGING & AUDIT

Studiegedrag kan onderworpen zijn aan een systeemaudit van het Trial Master File voor opname van essentiële documenten; toestemmingen om het onderzoek uit te voeren; Proefdelegatielogboek; CV's van studiepersoneel en gevolgde opleidingen; lokale documentcontroleprocedures; toestemmingsprocedures en wervingslogboeken; naleving van de procedures die in het protocol zijn gedefinieerd (bijv. in-/uitsluitingscriteria, correcte randomisatie, tijdigheid van bezoeken); AE-opname en -rapportage; verantwoording van studiemateriaal en kalibratielogboeken van apparatuur.

Monitoring van onderzoeksgegevens omvat bevestiging van geïnformeerde toestemming; verificatie van brongegevens; procedures voor gegevensopslag en gegevensoverdracht; lokale kwaliteitscontrolecontroles en -procedures, back-up en noodherstel van lokale databases en validatie van gegevensmanipulatie.

Vermeldingen op Case Report Forms (CRF's) worden geverifieerd door middel van inspectie aan de hand van de brongegevens. Een steekproef van CRF's (10% of volgens de risicobeoordeling van het onderzoek) zal regelmatig worden gecontroleerd op verificatie van alle ingevoerde gegevens. Daarnaast zal de daaropvolgende vastlegging van de gegevens in de onderzoeksdatabase worden gecontroleerd. Waar correcties nodig zijn, zullen deze voorzien zijn van een volledig auditspoor en een rechtvaardiging.

Studiegegevens en bewijzen van monitoring en systeemaudits zullen indien nodig ter inzage worden gegeven door REC.