Proof-of-concept-studie van Ibrutinib bij c-MYC en HER2 geamplificeerd oesofagogastrische carcinoom (iMYC)

Dit is een open-label, eenarmige fase II-studie. Patiënten zullen een standaarddosis ibrutinib als enkelvoudig middel oraal toegediend krijgen in een dosis van 560 mg eenmaal daags continu in een cyclus van 4 weken totdat ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Single-arm, open label betekent dat zowel onderzoekers als deelnemers weten welke behandeling wordt toegediend, en dat alle deelnemers aan het onderzoek het onderzoeksgeneesmiddel ibrutinib krijgen.

Er is gekozen voor een fase 2-studie omdat er meer informatie nodig is over de werkzaamheid en toxiciteit van dit geneesmiddel bij deze specifieke groep patiënten voordat een grotere fase 3-studie kan worden overwogen.

Patiënten die in aanmerking komen, zijn patiënten met gevorderd inoperabel of gemetastaseerd oesofagrisch adenocarcinoom of plaveiselcelcarcinoom die zijn behandeld met ten minste 1 eerdere chemotherapie voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte. In het geval van HER2-positieve tumoren is eerdere behandeling met chemotherapie met of zonder een HER2-gericht middel toegestaan.

Het inschrijvingsproces bestaat uit twee stappen:

1. Inschrijving voor prescreening om de cMYC- en HER2-status vast te stellen (dit kan gebeuren tijdens eerstelijnsbehandeling of na progressie op eerstelijnsbehandeling)

2. Inschrijving voor randomisatie en behandeling De patiënt krijgt eerst het prescreening participant information sheet (PIS) en het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) dat is goedgekeurd door de Ethische Commissie. Zij krijgen uitleg over het onderzoek en krijgen de gelegenheid om vragen te stellen. Als ze ermee instemmen deel te nemen, wordt hen gevraagd het goedgekeurde toestemmingsformulier te ondertekenen en bewaren ze een kopie van het ondertekende toestemmingsformulier.

   Prescreening Als een deelnemer ermee instemt om deel te nemen aan de prescreening voor het onderzoek, wordt een eerder verkregen monster van zijn kanker (meestal een diagnostische biopsie) uit de opslag gehaald en naar het onderzoekslaboratorium gestuurd waar het weefsel wordt getest op zowel cMYC als HER2 versterking. Als er geen gearchiveerd tumormonster beschikbaar is of als het bestaande tumormonster van onvoldoende kwaliteit is, krijgt de patiënt de mogelijkheid om toestemming te geven voor een pre-screening biopsie om een ​​nieuw monster te verkrijgen.

   Er zal een bloedtest worden afgenomen voor plasma-DNA-analyse, waaronder het aantal circulerende tumorcellen, variatie in het aantal c-MYC-kopieën (door digitale druppel-PCR) en biomarkers in het bloed. Het kan tot 4 weken duren om deze resultaten te krijgen. Daarom zullen we proberen patiënten vooraf te screenen om vertragingen in de behandeling te voorkomen. Wanneer de ziekte van de patiënt voortschrijdt tijdens de eerstelijnsbehandeling en als ze een geschikte kandidaat zijn voor tweedelijnsbehandeling, zal hun team bevestigen of er plaatsen beschikbaar zijn voor onderzoek volgens de cMYC- en HER2-status van de patiënt.

   Als er plaatsen beschikbaar zijn, krijgen ze de hoofdstudie PIS en ICF die is goedgekeurd door de ethische commissie. Zij krijgen uitleg over het onderzoek en krijgen de gelegenheid om vragen te stellen. Als ze ermee instemmen deel te nemen, wordt hen gevraagd het goedgekeurde toestemmingsformulier te ondertekenen en bewaren ze een kopie van het ondertekende toestemmingsformulier

   Screening

   Als een deelnemer ermee instemt om deel te nemen aan het hoofdonderzoek, zullen beoordelingen worden uitgevoerd om ervoor te zorgen dat hij/zij in aanmerking komt voor het onderzoek. Sommige van deze beoordelingen zijn mogelijk al uitgevoerd als onderdeel van de zorgstandaard van de deelnemer, in welk geval de resultaten van die tests kunnen worden gebruikt. De beoordelingen die zullen worden uitgevoerd, worden hieronder beschreven:

   Ziektestatus Details tumormonster, c-MYC- en HER2-status indien opnieuw getest Medische/chirurgische voorgeschiedenis Zwangerschapstesten voor vrouwelijke patiënten Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (ECOG) Lichamelijk onderzoek om alle actuele en lopende aandoeningen te beoordelen. Vitale functies: lengte, gewicht, pols, systolische bloeddruk en diastolische bloeddruk ECG Tumorbiopsie* Tumorbeoordelingen (RECIST v1.1), bestaande uit stadiëring CT- of MRI-beeldvorming FDG-PET-scan* Gelijktijdige medicatie. Bijwerkingen Bloedonderzoeken voor klinische biochemie en hematologie Urineonderzoek Bloedonderzoeken voor DNA-analyse, inclusief aantal circulerende tumorcellen (CTC), c-MYC-kopienummervariatie (door digitale druppel-PCR) en biomarkeranalyse in bloed*

   *Deze procedures worden pas uitgevoerd als aan alle andere criteria voor deelname aan de proef is voldaan.

   Als de resultaten van de screeningstests bevestigen dat de patiënt kan deelnemen aan de studie, wordt hem/haar gevraagd terug te keren naar de kliniek om zijn/haar arts te bezoeken voor beoordelingen zoals hieronder beschreven tijdens de behandelingsperiode van de studie.

   Studiebehandelingsperiode Tijdens de behandelingsperiode zal de patiënt regelmatig in de kliniek worden gezien. De behandeling bestaat uit orale capsules die eenmaal daags elke dag worden gegeven in cycli van 28 dagen. Patiënten zullen worden gezien op dag 1, 8 en 15 van de eerste behandelingscyclus en vervolgens op dag 1 van elke cyclus (elke vier weken) voor de rest van de duur van het onderzoek. Als ze tijdens het onderzoek niet meer worden behandeld, krijgen ze een follow-upbezoek van 30 dagen en worden ze vervolgens elke 8 weken opgevolgd, hoewel dit contact ook telefonisch kan zijn.

   Vóór elke behandelingscyclus wordt de patiënt onderzocht en worden er veiligheidsbloedtesten uitgevoerd om er zeker van te zijn dat het veilig is om door te gaan met de behandeling zoals hieronder vermeld. Patiënten zullen verschillende procedures ondergaan op verschillende tijdstippen tijdens de studiebehandelingsperiode, waaronder:

   Meting van rustbloeddruk en hartslag voor elke behandeling (bij alle studiebezoeken).

   Lichamelijk onderzoek aan het begin van elke cyclus (elke vier weken). Documentatie van eventuele veranderingen in de ingenomen medicatie en of de patiënt problemen of ongemakken heeft gehad sinds het laatste bezoek (bij alle studiebezoeken).

   Een ECG bij baseline en na voltooiing van het onderzoek, en op elk later tijdstip indien klinisch geïndiceerd Bloedmonsters om hematologische en klinische chemieresultaten te controleren (elke 4 weken of indien klinisch geïndiceerd) Bloedmonsters voor plasma-DNA-analyse inclusief CTC-nummer, c-MYC-kopie nummervariatie (door ddPCR) en biomarkeranalyse in bloed. Deze worden ingenomen op cyclus 1 dag 15, cyclus 3 dag 1 en vervolgens elke 8 weken (afwisselende cycli).

   Bloedmonsters om de farmacokinetiek van ibrutinib te beoordelen op cyclus 1 dag 8 (predosis, 2 uur, 6 uur na dosis) en nog een monster op cyclus 1 dag 15.

   Beoordeling van de status van de ziekte met behulp van CT- of MRI-beeldvorming in week 8 en vervolgens elke 8 weken.

   Beoordeling met PET CT-scan bij baseline, dag 14 en week 8 om te correleren met tumorrespons en waargenomen genetische veranderingen Vragenlijsten over de kwaliteit van leven die de patiënt moet invullen aan het begin van elke cyclus (elke 4 weken)

   Zoals hierboven vermeld, is een biopsie op het moment van screening verplicht voor deelname aan het onderzoek. Als onderdeel van de proef zullen verdere optionele biopsieën aan de patiënt worden aangeboden:

   op dag 14 (bij alle patiënten op ibrutinib) op week 8 (bij patiënten die reageren op ibrutinib) bij stopzetting van de onderzoeksbehandeling (bij patiënten bij wie progressie is opgetreden op ibrutinib)

   Bezoek voor stopzetting van de behandeling:

   Wanneer de patiënt zich terugtrekt uit het onderzoek of de behandeling definitief wordt gestaakt, moeten ze de kliniek bezoeken voor een bezoek en zullen de volgende beoordelingen worden uitgevoerd:

   Veranderingen in de ingenomen medicatie en eventuele problemen of ongemakken sinds hun laatste bezoek worden gedocumenteerd.

   Als de patiënt een bijwerking krijgt tijdens het laatste studiebezoek of ontwenningsbezoek, kan de onderzoeksarts contact met hem opnemen en ernaar vragen, totdat het volledig is opgelost. De studiesponsor kan de studiearts ook om deze informatie vragen.

   Als de patiënt het onderzoek heeft afgerond, zal de arts beslissen of hij of zij verdere behandeling buiten het onderzoek nodig heeft. Ze zullen binnen de studie elke 8 weken worden opgevolgd om te documenteren welke andere kankerbehandeling ze al dan niet nemen en om de algehele overleving te documenteren. Dit contact kan in de kliniek zijn als ze naar het ziekenhuis gaan of kan telefonisch zijn als ze dat niet zijn.

   Tijdlijn voor eindrapport Het is de bedoeling dat het onderzoek gedurende 24 maanden wordt gerekruteerd met nog eens 12 maanden follow-up met een eindrapport gepland binnen 12 maanden na het laatste bezoek van de laatste patiënt.