Proof-of-Concept-Studie zu Ibrutinib bei c-MYC- und HER2-verstärktem ösophagogastrischem Karzinom (iMYC)

Dies ist eine offene, einarmige Phase-II-Studie. Die Patienten erhalten Ibrutinib als Einzelwirkstoff in Standarddosis oral verabreicht in einer Dosis von 560 mg einmal täglich kontinuierlich in einem 4-Wochen-Zyklus, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt.

Einarmig, offen bedeutet, dass sowohl Forscher als auch Teilnehmer die verabreichte Behandlung kennen und alle Teilnehmer der Studie das Studienmedikament Ibrutinib erhalten.

Eine Phase-2-Studie wurde ausgewählt, da weitere Informationen über die Wirksamkeit und Toxizität dieses Medikaments in dieser speziellen Patientengruppe benötigt werden, bevor eine größere Phase-3-Studie in Betracht gezogen wird.

Geeignete Patienten sind Patienten mit fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem ösophagogastrischem Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom, die mit mindestens 1 vorherigen Chemotherapie gegen fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung behandelt wurden. Bei HER2-positiven Tumoren ist eine vorherige Behandlung mit Chemotherapie mit oder ohne zielgerichtetem HER2-Wirkstoff zulässig.

Es wird ein zweistufiges Anmeldeverfahren geben:

1. Registrierung für das Vorscreening zur Feststellung des cMYC- und HER2-Status (der während der Erstlinienbehandlung oder nach Progression bei der Erstlinienbehandlung auftreten kann)

2. Registrierung für Randomisierung und Behandlung Der Patient erhält zunächst das Informationsblatt für die Vorauswahl der Teilnehmer (PIS) und die Einwilligungserklärung (ICF), die von der Ethikkommission genehmigt wurden. Ihnen wird die Studie erklärt und sie haben die Möglichkeit, Fragen zu stellen. Wenn sie der Teilnahme zustimmen, werden sie gebeten, die genehmigte Einverständniserklärung zu unterschreiben, und sie behalten eine Kopie der unterschriebenen Einverständniserklärung.

   Vorscreening Wenn ein Teilnehmer zustimmt, an dem Vorscreening für die Studie teilzunehmen, wird eine zuvor entnommene Probe seines Krebses (normalerweise eine diagnostische Biopsie) aus dem Lager genommen und an das Studienlabor geschickt, wo das Gewebe sowohl auf cMYC als auch auf HER2 getestet wird Verstärkung. Wenn keine archivierte Tumorprobe verfügbar ist oder die vorhandene Tumorprobe von unzureichender Qualität ist, wird dem Patienten die Möglichkeit gegeben, einer Vorab-Screening-Biopsie zuzustimmen, um eine frische Probe zu erhalten.

   Für die Plasma-DNA-Analyse wird ein Bluttest durchgeführt, der die Anzahl der zirkulierenden Tumorzellen, die Variation der c-MYC-Kopienzahl (durch digitale Tröpfchen-PCR) und durch Blut übertragene Biomarker umfasst. Es kann bis zu 4 Wochen dauern, bis diese Ergebnisse vorliegen, weshalb wir versuchen werden, die Patienten vorab zu untersuchen, um Verzögerungen bei der Behandlung zu vermeiden. Wenn die Krankheit des Patienten unter der Erstlinienbehandlung fortschreitet und er ein geeigneter Kandidat für die Zweitlinienbehandlung ist, wird sein Team bestätigen, ob Studienplätze gemäß dem cMYC- und HER2-Status des Patienten verfügbar sind.

   Bei freien Plätzen erhalten sie das von der Ethikkommission genehmigte Hauptstudium PIS und ICF. Ihnen wird die Studie erklärt und sie haben die Möglichkeit, Fragen zu stellen. Wenn sie der Teilnahme zustimmen, werden sie gebeten, die genehmigte Einverständniserklärung zu unterschreiben, und sie behalten eine Kopie der unterschriebenen Einverständniserklärung

   Screening

   Wenn ein Teilnehmer der Teilnahme an der Hauptstudie zustimmt, werden Bewertungen durchgeführt, um sicherzustellen, dass er/sie für die Studie geeignet ist. Einige dieser Bewertungen wurden möglicherweise bereits im Rahmen der Standardbehandlung des Teilnehmers durchgeführt, in diesem Fall können die Ergebnisse dieser Tests verwendet werden. Die durchzuführenden Bewertungen werden im Folgenden beschrieben:

   Krankheitsstatus Angaben zur Tumorprobe, c-MYC- und HER2-Status bei Wiederholungstest Anamnese Anamnese Schwangerschaftstests bei Patientinnen Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (ECOG) Körperliche Untersuchung zur Beurteilung aller aktuellen und andauernden Erkrankungen. Vitalzeichen: Größe, Gewicht, Puls, systolischer Blutdruck und diastolischer Blutdruck EKG Tumorbiopsie* Tumorbeurteilung (RECIST v1.1), bestehend aus entweder Staging-CT- oder MRT-Bildgebung FDG-PET-Scan* Begleitmedikation. Nebenwirkungen Bluttests für die klinische Biochemie und Hämatologie Urinanalyse Bluttests für die DNA-Analyse einschließlich der Anzahl zirkulierender Tumorzellen (CTC), c-MYC-Kopienzahlvariation (durch digitale Tröpfchen-PCR) und Blut-Biomarker-Analyse*

   *Diese Verfahren werden nur durchgeführt, wenn alle anderen Kriterien für die Teilnahme an der Studie erfüllt sind.

   Wenn die Ergebnisse der Screening-Tests bestätigen, dass der Patient an der Studie teilnehmen kann, wird er gebeten, in die Klinik zurückzukehren, um während des Studienbehandlungszeitraums seinen Arzt wie unten beschrieben zu untersuchen.

   Studienbehandlungszeitraum Während des Behandlungszeitraums wird der Patient regelmäßig in der Klinik gesehen. Die Behandlung besteht aus oralen Kapseln, die einmal täglich in Zyklen von 28 Tagen verabreicht werden. Die Patienten werden an Tag 1, 8 und 15 des ersten Behandlungszyklus und dann an Tag 1 jedes Zyklus (alle vier Wochen) für den Rest der Studiendauer untersucht. Wenn sie die Behandlung im Rahmen der Studie beenden, werden sie 30 Tage lang nachuntersucht und dann alle 8 Wochen nachuntersucht, obwohl dieser Kontakt auch telefonisch erfolgen kann.

   Vor jedem Behandlungszyklus wird der Patient untersucht und es werden Sicherheitsbluttests durchgeführt, um sicherzustellen, dass die Behandlung wie unten beschrieben sicher fortgesetzt werden kann. Bei den Patienten werden zu unterschiedlichen Zeiten während des Studienbehandlungszeitraums verschiedene Verfahren durchgeführt, darunter:

   Messung von Ruheblutdruck und Pulsfrequenz vor jeder Behandlung (bei allen Studienbesuchen).

   Körperliche Untersuchung zu Beginn jedes Zyklus (alle vier Wochen). Dokumentation von Änderungen der eingenommenen Medikation und ob der Patient seit dem letzten Besuch (bei allen Studienbesuchen) Probleme oder Beschwerden hatte.

   Ein EKG zu Studienbeginn und nach Abschluss der Studie sowie zu jedem weiteren Zeitpunkt, wenn klinisch indiziert Blutproben zur Überprüfung der hämatologischen und klinisch-chemischen Ergebnisse (alle 4 Wochen oder wenn klinisch indiziert) Blutproben zur Plasma-DNA-Analyse einschließlich CTC-Nummer, c-MYC-Kopie Anzahlvariation (durch ddPCR) und Blut-Biomarker-Analyse. Diese werden an Tag 15 von Zyklus 1, Tag 1 von Zyklus 3 und dann alle 8 Wochen (abwechselnde Zyklen) eingenommen.

   Blutproben zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Ibrutinib an Tag 8 von Zyklus 1 (vor der Dosisgabe, 2 Stunden, 6 Stunden nach der Dosisgabe) und eine weitere Probe an Tag 15 von Zyklus 1.

   Beurteilung des Krankheitsstatus mittels CT- oder MRT-Bildgebung in Woche 8 und dann alle 8 Wochen.

   Beurteilung mit PET-CT-Scan zu Studienbeginn, Tag 14 und Woche 8 zur Korrelation mit Tumoransprechen und beobachteten genetischen Veränderungen Fragebögen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die der Patient zu Beginn jedes Zyklus (alle 4 Wochen) ausfüllen muss

   Wie oben erwähnt, ist eine Biopsie zum Zeitpunkt des Screenings für die Teilnahme an der Studie obligatorisch. Im Rahmen der Studie werden dem Patienten weitere optionale Biopsien angeboten:

   an Tag 14 (bei allen Patienten unter Ibrutinib) in Woche 8 (bei Patienten, die auf Ibrutinib ansprachen) bei Abbruch der Studienbehandlung (bei Patienten mit Krankheitsprogression unter Ibrutinib)

   Besuch bei Behandlungsabbruch:

   Wenn der Patient aus der Studie ausscheidet oder die Behandlung dauerhaft abgebrochen wird, muss er zu einem Besuch in die Klinik kommen und die folgenden Untersuchungen werden durchgeführt:

   Änderungen der eingenommenen Medikamente und eventuelle Probleme oder Beschwerden seit dem letzten Besuch werden dokumentiert.

   Wenn der Patient bei seinem letzten Studienbesuch oder Entzugsbesuch eine Nebenwirkung hat, möchte der Studienarzt ihn möglicherweise kontaktieren und danach fragen, bis es vollständig abgeklungen ist. Der Studiensponsor kann diese Informationen auch beim Studienarzt erfragen.

   Wenn der Patient die Studie abgeschlossen hat, entscheidet der Arzt, ob eine weitere Behandlung außerhalb der Studie erforderlich ist. Sie werden weiterhin alle 8 Wochen im Rahmen der Studie nachuntersucht, um zu dokumentieren, welche andere Krebsbehandlung sie möglicherweise einnehmen oder nicht, und um das Gesamtüberleben zu dokumentieren. Dieser Kontakt kann sich in der Klinik befinden, wenn sie das Krankenhaus aufsuchen, oder telefonisch, wenn dies nicht der Fall ist.

   Zeitplan für den Abschlussbericht Für die Studie ist eine Rekrutierung über 24 Monate geplant, mit weiteren 12 Monaten Nachbeobachtung, wobei der Abschlussbericht innerhalb von 12 Monaten nach dem letzten Besuch des letzten Patienten geplant ist.