Fase II-studie van pembrolizumab met trastuzumab en chemotherapie bij gevorderde HER2-positieve slokdarmkanker (EG)

Inclusiecriteria:

• Patiënt moet pathologisch of cytologisch door MSKCC bevestigd adenocarcinoom van slokdarm, maag of gastro-oesofageale overgang (GEJ) hebben door de inschrijvende instelling.
• Patiënten moeten slokdarm-, maag- of gastro-oesofageaal adenocarcinoom hebben met HER2-overexpressie en/of -amplificatie, zoals bepaald door de volgende generatie sequencing-assay, immunohistochemie (IHC 3+) of fluorescerende in situ hybridisatie (FISH+ is gedefinieerd als HER2:CEP17-ratio ≥ 2,0). MSKCC of inschrijvende instelling bevestiging van de HER2-status is niet verplicht voorafgaand aan inschrijving en behandeling tijdens de studie. Voor patiënten met een externe HER2-test: als er voldoende weefsel beschikbaar is, wordt de HER2-test herhaald bij het MSKCC of de inschrijvende instelling voor analysedoeleinden en heeft dit geen invloed op de geschiktheid van de patiënt.
• Bijkomend beschikbaar gearchiveerd tumorweefsel in de vorm van 15-20 ongekleurde objectglaasjes moet worden ingediend bij MSKCC voor toekomstige correlatieve analyse, maar voorafgaande registratie is niet vereist. Opmerking: als er weefseldepletie is, komt de patiënt na overleg met de MSK PI nog steeds in aanmerking.
• Patiënten hebben mogelijk geen eerdere chemotherapie gekregen voor de ziekte van stadium IV. Patiënten mogen eerder adjuvante therapie (chemotherapie en/of chemoradiatie) hebben gekregen als er meer dan 6 maanden zijn verstreken tussen het einde van de adjuvante therapie en de registratie
• Patiënten moeten een ziekte hebben die radiografisch kan worden beoordeeld. Dit kan een meetbare of niet-meetbare ziekte zijn volgens RECIST 1.1.
• Patiënt moet een normale LVEF hebben (>/= 53%). Als een patiënt een borderline LVEF (40-52%) heeft, kan deze worden overwogen na overleg met de cardiologie en studie PI en worden behandeld volgens de richtlijnen in sectie 11.2.2.
• Leeftijd 18 jaar of ouder.
• ECOG-prestatiestatus 0-2.
• Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd. Alle screeningslaboratoria moeten binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.

Hematologisch Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500 /mcL Bloedplaatjes ≥100.000 / mcL Hemoglobine ≥9 g/dL of ≥5,6 mmol/L Creatinine in nierserum ≤1,5 ​​X bovengrens van normaal (ULN) OF Gemeten of berekende creatinineklaring (gemeten via 24-uurs urineverzameling) ≥ 60 ml/min voor proefpersonen met creatininewaarden > 1,5 x de institutionele ULN (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) Hepatisch serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (1,5 mg/dl of 25,65 μmol /L) OF Direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinespiegels > 1,5 ULN. Behalve patiënten met de ziekte van Gilbert (≤3x ULN) ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN OF ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen Albumine >2,5 mg/dl Stolling Protrombine Tijd (PT) ≤1,5 ​​X ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het bedoelde gebruik van anticoagulantia valt Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik ligt van het beoogde gebruik van anticoagulantia

• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
• Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.
• Perifere neuropathie ≤graad 1

Uitsluitingscriteria:

• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus tuberculosis)
• Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
• Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel. (Opmerking: als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.)
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel.
• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuunziekte of inflammatoire aandoening (waaronder inflammatoire darmziekte; systemische lupus erythematosus; syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis]; myasthenia gravis; ziekte van Graves; reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis) in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de start van behandeling. De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:
• Proefpersonen met vitiligo of alopecia
• Proefpersonen met hypothyreoïdie (bijv. na het Hashimoto-syndroom), stabiel op hormoonvervanging of psoriasis die geen systemische behandeling nodig heeft.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. (Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.)
• Is niet bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, onwil om deel te nemen, of niet in staat om te voldoen aan het protocol voor de duur van het onderzoek.
• Heeft een actieve of klinisch significante hartaandoening, waaronder:

Congestief hartfalen - New York Heart Association (NYHA) > Klasse II. Actieve coronaire hartziekte. Hartritmestoornissen die andere anti-aritmica vereisen dan bètablokkers of digoxine. Instabiele angina pectoris (anginasymptomen in rust), nieuwe angina pectoris binnen 3 maanden voor aanvang of myocardinfarct binnen 6 maanden voor aanvang.