Ensayo de fase II de pembrolizumab con trastuzumab y quimioterapia en cáncer esofagogástrico (EG) positivo para HER2 avanzado

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener adenocarcinoma esofágico, gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) confirmado patológica o citológicamente por MSKCC por la institución de inscripción.
• Los pacientes deben tener adenocarcinoma esofágico, gástrico o gastroesofágico con sobreexpresión y/o amplificación de HER2 según lo determinado por ensayo de secuenciación de próxima generación, inmunohistoquímica (IHC 3+) o hibridación fluorescente in situ (FISH+ se define como una relación HER2:CEP17 ≥ 2,0). La confirmación del estado de HER2 por parte del MSKCC o de la institución de inscripción no es obligatoria antes de la inscripción y el tratamiento en el estudio. Para pacientes con pruebas de HER2 externas, si hay suficiente tejido disponible, las pruebas de HER2 se repetirán en el MSKCC o en la institución de inscripción para el análisis y no afectarán la elegibilidad del paciente.
• El tejido tumoral de archivo adicional disponible en forma de 15-20 portaobjetos sin teñir debe enviarse al MSKCC para futuros análisis correlativos, pero no será necesario el registro previo. Nota: si se agota el tejido, el paciente seguirá siendo elegible después de discutirlo con el IP de MSK.
• Es posible que los pacientes no hayan recibido quimioterapia previa para la enfermedad en estadio IV. Los pacientes pueden haber recibido terapia adyuvante previa (quimioterapia y/o quimiorradiación) si han transcurrido más de 6 meses entre el final de la terapia adyuvante y el registro
• Los pacientes deben tener una enfermedad que pueda evaluarse radiográficamente. Esta puede ser una enfermedad medible o una enfermedad no medible según RECIST 1.1.
• El paciente debe tener una FEVI normal (>/= 53%). Si un paciente tiene una FEVI en el límite (40-52 %), se lo puede considerar después de consultar con cardiología y el PI del estudio y tratarlo según las pautas de la sección 11.2.2.
• 18 años de edad o más.
• Estado funcional ECOG 0-2.
• Demostrar una función adecuada de los órganos como se define a continuación. Todos los análisis de laboratorio deben realizarse dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento.

Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL Plaquetas ≥100 000 /mcL Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L recolección de orina de 24 horas) ≥60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) Bilirrubina total en suero hepático ≤ 1,5 X ULN (1,5 mg/dL o 25,65 μmol /L) O Bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN. Excepto pacientes con enfermedad de Gilbert (≤3x ULN) AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas Albúmina >2,5 mg/dL Coagulación Protrombina Tiempo (PT) ≤1,5 ​​X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante mientras PT o PTT está dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo de orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Neuropatía periférica ≤ grado 1

Criterio de exclusión:

• Está participando actualmente y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente. (Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia).
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
• Trastorno autoinmune o inflamatorio activo o previamente documentado (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis], miastenia grave, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis) en los últimos 3 años antes del inicio de tratamiento. Son excepciones a este criterio las siguientes:
• Sujetos con vitíligo o alopecia
• Sujetos con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. (Nota: las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas).
• No está dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito, no está dispuesto a participar o no puede cumplir con el protocolo durante la duración del estudio.
• Tiene una enfermedad cardíaca activa o clínicamente significativa que incluye:

Insuficiencia cardiaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) > Clase II. Enfermedad arterial coronaria activa. Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina. Angina inestable (síntomas anginosos en reposo), angina de nueva aparición en los 3 meses anteriores al inicio o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio.