Phase-II-Studie zu Pembrolizumab mit Trastuzumab und Chemotherapie bei fortgeschrittenem HER2-positivem Speiseröhrenkrebs (EG).

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss ein pathologisch oder zytologisch MSKCC-bestätigtes Adenokarzinom des Ösophagus, des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) durch die aufnehmende Einrichtung haben.
• Die Patienten müssen ein Ösophagus-, Magen- oder gastroösophageales Adenokarzinom mit HER2-Überexpression und/oder -Amplifikation haben, wie durch Next-Generation-Sequencing-Assay, Immunhistochemie (IHC 3+) oder fluoreszierende In-situ-Hybridisierung bestimmt (FISH+ ist definiert als HER2:CEP17-Verhältnis ≥ 2,0). Die Bestätigung des HER2-Status durch MSKCC oder die einschreibende Einrichtung ist vor der Einschreibung und Behandlung in die Studie nicht obligatorisch. Bei Patienten mit externen HER2-Tests wird der HER2-Test bei MSKCC oder der aufnehmenden Einrichtung zu Analysezwecken wiederholt, wenn ausreichend Gewebe verfügbar ist, und hat keinen Einfluss auf die Eignung des Patienten.
• Zusätzliches verfügbares archiviertes Tumorgewebe in Form von 15–20 ungefärbten Objektträgern sollte MSKCC für zukünftige korrelative Analysen vorgelegt werden, erfordert jedoch keine vorherige Registrierung. Hinweis: Wenn das Gewebe erschöpft ist, ist der Patient nach Rücksprache mit dem MSK PI weiterhin förderfähig.
• Die Patienten haben möglicherweise keine vorherige Chemotherapie für die Erkrankung im Stadium IV erhalten. Patienten können eine vorherige adjuvante Therapie (Chemotherapie und/oder Radiochemotherapie) erhalten haben, wenn zwischen dem Ende der adjuvanten Therapie und der Registrierung mehr als 6 Monate vergangen sind
• Die Patienten müssen eine Krankheit haben, die radiologisch beurteilt werden kann. Dies kann eine messbare Krankheit oder eine nicht messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 sein.
• Der Patient muss eine normale LVEF haben (>/= 53 %). Wenn ein Patient eine grenzwertige LVEF (40-52 %) hat, kann er nach Rücksprache mit Kardiologen und Studien-PI in Betracht gezogen und gemäß den Richtlinien in Abschnitt 11.2.2 behandelt werden.
• Alter 18 Jahre oder älter.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2.
• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion wie unten definiert. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

Hämatologische Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.500 /mcL Thrombozyten ≥100.000 /mcL Hämoglobin ≥9 g/dL oder ≥5,6 mmol/L Kreatinin im Nierenserum ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (gemessen über 24-Stunden-Sammelurin) ≥60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) Gesamtbilirubin im Leberserum ≤ 1,5 x ULN (1,5 mg/dL oder 25,65 μmol /L) ODER Direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN. Außer bei Patienten mit Gilbert-Krankheit (≤3x ULN) AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN ODER AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen Albumin > 2,5 mg/dL Gerinnung Prothrombin Zeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt oder PTT liegt innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Periphere Neuropathie ≤ Grad 1

Ausschlusskriterien:

• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus tuberculosis)
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). (Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.)
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten.
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung oder entzündliche Erkrankung (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung; systemischer Lupus erythematodes; Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis]; Myasthenia gravis; Basedow-Krankheit; rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis) innerhalb der letzten 3 Jahre vor Beginn der Behandlung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:
• Personen mit Vitiligo oder Alopezie
• Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die stabil auf Hormonersatz oder Psoriasis reagieren und keine systemische Behandlung benötigen.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. (Hinweis: Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; intranasale Influenza-Impfstoffe (z. B. Flu-Mist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und sind nicht erlaubt.)
• Ist nicht bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, nicht bereit zu sein, teilzunehmen oder das Protokoll für die Dauer der Studie nicht einzuhalten.
• Hat eine aktive oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:

Herzinsuffizienz – New York Heart Association (NYHA) > Klasse II. Aktive koronare Herzkrankheit. Herzrhythmusstörungen, die eine andere antiarrhythmische Therapie als Betablocker oder Digoxin erfordern. Instabile Angina pectoris (anginöse Symptome in Ruhe), neu aufgetretene Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Therapiebeginn oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Therapiebeginn.