Veiligheid en tolerantie van immunomodulerende therapie met donorspecifieke MSC bij pediatrische levende donorlevertransplantatie (MYSTEP1)
Veiligheid en tolerantie van immunomodulerende therapie met donorspecifieke mesenchymale stamcellen bij pediatrische levende donorlevertransplantatie, een 24 maanden durend, niet-gerandomiseerd, open-label, prospectief pilotonderzoek in één centrum
Sinds de introductie van op calcineurine gebaseerde immunosuppressie is de overleving van patiënt en transplantaat bij pediatrische levertransplantatie (LT) aanzienlijk verbeterd. De toxiciteit van calcineurineremmers (CNI) daarentegen leidt tot aanzienlijke morbiditeit en verslechtert de levenskwaliteit van de ontvangers. Bovendien kan CNI langdurige allotransplantaatontsteking en fibrose niet voorkomen.
Mesenchymale stamcellen (stromacellen) (MSC's) hebben krachtige immunomodulerende eigenschappen die mogelijk allogene transplantaattolerantie bevorderen en de toxiciteit van blootstelling aan hoge doses CNI verbeteren. Eerdere onderzoeken voor indicaties voor niet-vaste orgaantransplantatie hebben een uitstekend veiligheidsprofiel van intraveneuze MSC-toepassing aangetoond. De MYSTEP1-studie heeft tot doel de veiligheid en voordelen van portale en intraveneuze MSC-infusie bij pediatrische LT te onderzoeken.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Achtergrond: Calcineurineremmers (CNI) hebben de patiënt- en transplantaatoverleving aanzienlijk verbeterd bij pediatrische levertransplantatie (pLT). CNI-toxiciteit leidt echter tot aanzienlijke morbiditeit. Bovendien kunnen CNI's allotransplantaatletsel op lange termijn niet voorkomen.
Mesenchymale stamcellen (stromale cellen) (MSC) hebben krachtige immunomodulerende eigenschappen, die de allograft-tolerantie kunnen bevorderen en de toxiciteit van hooggedoseerde CNI kunnen verbeteren. De MYSTEP1-studie heeft tot doel de veiligheid en haalbaarheid van van donoren afgeleide MSC's in pLT te onderzoeken.
Methoden/opzet: 7 tot 10 kinderen die een pLT van een levende donor ondergaan, zullen worden opgenomen in deze open-label, prospectieve pilot-studie. Een dosis van 1 × 106 MSC's/kg lichaamsgewicht zal op twee tijdstippen worden gegeven: eerst via intraportale infusie tijdens de operatie en ten tweede via intraveneuze infusie op postoperatieve dag 2. Bovendien krijgen de deelnemers standaard immunosuppressieve behandeling. Ons primaire doel is het beoordelen van de veiligheid van intraportale en intraveneuze MSC-infusie bij pLT-ontvangers. Onze secundaire doelstelling is het evalueren van de werkzaamheid van MSC-behandeling zoals gemeten aan de hand van de individuele behoefte aan immunosuppressie en de incidentie van door biopsie bewezen acute afstoting. We zullen gedetailleerde immuunmonitoring uitvoeren om immunomodulerende effecten te onderzoeken.
Discussie: Onze studie zal informatie verschaffen over de veiligheid van van een donor afkomstige MSC's bij pediatrische levertransplantatie met levende donoren en hun effect op immunomodulatie en transplantaatoverleving.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Tuebingen, Duitsland, 72076
- Werving
- University Children's Hospital
-
Contact:
- Steffen Hartleif, MD
- Telefoonnummer: 84711 +497071-29
- E-mail: steffen.hartleif@med.uni-tuebingen.de
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming (patiënten, beide ouders en/of wettelijke voogd)
- leeftijd ≥ 8 weken en ≤ 18 jaar
- levertransplantatie met een levende donor ondergaan wegens chronisch terminaal leverfalen
- Lichaamsgewicht > 5kg
Uitsluitingscriteria:
- Geen geschiktheid van de levende donor
- Zwanger of borstvoeding
- Indien van toepassing: geen gebruik van adequate anticonceptie
- Acuut leverfalen; zeer dringende transplantaties
- Het ontvangen van enige vorm van hertransplantatie van solide organen
- Multi-orgaantransplantaties
- Actieve auto-immuunziekte
- Reeds bestaand nierfalen met eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 of waarvoor hemodialyse nodig is
- Verminderde longfunctie (longfunctietest bij kinderen ouder dan 6 jaar: FEV1 en FVC < 70% van leeftijdsgeschikte norm) of klinisch vermoeden van longziekte die de fysieke prestaties van de patiënt beïnvloedt, waarvoor invasieve of niet-invasieve mechanische beademing nodig is.
- Geschiedenis van longembolie
- Pulmonale hypertensie en / of rechterventrikelbelasting bij echocardiografie
- Hartfunctie: linkerventrikelverkortingsfractie (FS) < 25%
- Klinisch significante systemische infecties
- Kritieke zorg zoals mechanische beademing, dialyse of vasopressoren.
- HIV seropositief, HTLV seropositief, Hepatitis B/C seropositief
- Hepato-gal maligniteiten of voorgeschiedenis van een extra-hepatische maligniteit
- Trombofilie
- Budd-Chiari-syndroom
- Pre-existente trombose van de poortader
- Doppler-echografie bewijs voor relevante porto-systemische shunts, zoals persisterende Ductus Venosus
- Koude ischemietijd > 90 min
- Bekend misbruik van drugs of alcohol
- Bekende allergie voor DMSO
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Behandeling met mesenchymale stamcellen
Twee doses van 1 x 10^6 MSC's/kg lichaamsgewicht:
Standaard immunosuppressieve behandeling bestaande uit steroïden, basiliximab en tacrolimus volgens het pediatrische levertransplantatieprotocol van het centrum |
Donorspecifieke, van het beenmerg afgeleide mesenchymale stamcellen (stromale cellen).
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met MYSTEP-score graad 3 en graad 2 (toxiciteit van MSC-infusie)
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Om acute klinische complicaties met betrekking tot MSC-infusie te evalueren en te kwantificeren, hebben de onderzoekers de MYSTEP-score gedefinieerd, een specifiek pediatrisch scoresysteem voor infusietoxiciteit (aangepast van de MiSOT-I-score).
De score richt zich op de beschrijving van intraportale, pulmonale en systemische toxiciteit.
Voor elk van deze drie modaliteiten zijn graden van ernst tussen 0 (geen tijdens de behandeling optredende bijwerking) en 3 (ernstige bij de behandeling optredende bijwerking) gedefinieerd.
|
28 dagen
|
|
Aantal deelnemers met optreden van ernstige ongewenste voorvallen (SAE)
Tijdsspanne: Twee jaar
|
Een bijzondere focus zal liggen op virale infecties en reactivering (ADV, HCMV, EBV, Hepatitis B, Hepatitis C en Hepatitis E), bacteriële of schimmelinfecties.
|
Twee jaar
|
|
Graftfunctie na levertransplantatie - Aantal deelnemers met afwijkende levertesten
Tijdsspanne: Twee jaar
|
Graftfunctie na levertransplantatie, gemeten aan de hand van aminotransferase- en gammaglutamyltransferase-activiteit, bilirubine, albumine en INR.
|
Twee jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Individuele behoefte aan immunosuppressieve medicatie
Tijdsspanne: Twee jaar
|
gemeten aan de hand van tacrolimus-dalspiegels [ng/ml] en prednisolondosering [mg/kg LG/dag].
Na dag 180 wordt het afbouwen van tacrolimus en steroïden volgens een stapsgewijs afbouwprotocol uitgevoerd.
|
Twee jaar
|
|
Tijd tot eerste door biopsie bewezen acute afstoting (BPAR)
Tijdsspanne: Twee jaar
|
Protocol leverbiopsie zal worden uitgevoerd op dag 180 na LT.
Aanvullende biopsieën zullen worden genomen wanneer dit klinisch noodzakelijk is.
|
Twee jaar
|
|
Immuunmonitoring: donorspecifieke antilichamen (DSA)
Tijdsspanne: Twee jaar
|
[Deelnemers met positieve DSA]
|
Twee jaar
|
|
Patiënt- en transplantaatoverleving 1 en 2 jaar na levertransplantatie
Tijdsspanne: tot twee jaar
|
[Dood, hertransplantatie]
|
tot twee jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Ekkehard Sturm, MD, PhD, University Hospital Tuebingen, Germany; Dept. for Pediatric Gastroenterology and Hepatology
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Andere studie-ID-nummers
- MYSTEP1
- 2014-003561-15 (EudraCT-nummer)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .