Neoadjuvante biomarkeronderzoekstudie van Palbociclib in combinatie met endocriene therapie bij oestrogeenreceptorpositieve/HER2-negatieve borstkanker (NeoRHEA) (NeoRHEA)

Dit is een open-label, eenarmige, fase 2-studie met pre- of postmenopauzale vrouwelijke proefpersonen die ER-positieve, HER2-negatieve borstkanker in een vroeg stadium hebben. De proefpersoon krijgt 4 cycli palbociclib 125 mg (elke cyclus van palbociclib bestaat uit behandeling van D1 tot D21 gevolgd door een week rust) in combinatie met continu gegeven endocriene therapie (elke cyclus van endocriene therapie bestaat uit behandeling van D1 tot D28).

De endocriene therapie zal worden bepaald volgens de menopauzale status van de proefpersoon die bij de onderzoeksscreening wordt beoordeeld.

Voor postmenopauzale patiënten: endocriene therapie zal bestaan ​​uit letrozol 2,5 mg continu.

Voor pre-menopauzale of peri-menopauzale personen: endocriene therapie zal bestaan ​​uit tamoxifen 20 mg continu, al dan niet gecombineerd met gosereline 3,6 mg maandelijks naar goeddunken van de lokale onderzoeker.

Endocriene therapie voor beide groepen moet worden voortgezet tot de laatste dag van de behandeling met palbociclib (d.w.z. de dag vóór de operatie).

De respons van de patiënt op de therapie zal voor en na de 4 behandelingscycli worden geëvalueerd door middel van ultrageluid om de respons op de therapie te bepalen. Echografie na de behandeling moet 7 tot 10 dagen vóór de operatie worden uitgevoerd (met een maximale vertraging van 3 dagen in geval van een latere operatiedatum).

De operatie zal 4 tot 8 dagen na het einde van de 4e cyclus van de studiebehandeling worden uitgevoerd.

Biopsiemonsters worden verzameld nadat de proefpersoon in het onderzoek is opgenomen en voorafgaand aan Dag 1 Cyclus 1 van de onderzoeksbehandeling (pre-treatment biopsie) en zullen bestaan ​​uit het verzamelen van 4 kernbiopten (2 FFPE en 2 Frozen).

Van het overgebleven chirurgisch materiaal wordt FFPE en ingevroren materiaal verzameld, nadat er voldoende en relevante delen zijn bewaard om de diagnose of behandeling van de patiënt vast te stellen, te verbeteren of aan te vullen.

Er zal ook één volbloedmonster (1x10 ml) worden afgenomen nadat de proefpersoon is opgenomen en voorafgaand aan Dag 1 Cyclus 1 van de onderzoeksbehandeling.

Bloedmonsters voor plasmaverwerking (4x10 ml per tijdspunt) zullen worden verzameld na opname van de proefpersoon en vóór Dag 1 Cyclus 1, voorafgaand aan Dag 1 Cyclus 2 van de studiebehandeling, op de dag van de operatie (voorafgaande operatie) en één maand na de operatie.

Alle verzamelde biologische monsters (biopsie voorafgaand aan de behandeling, materiaal van chirurgie en alle bloedmonsters) binnen het onderzoek zijn verplicht. De monsters van de borstbiopten en de beeldvorming van de tumor (echografie van de borst) voorafgaand aan de ondertekening van de ICF-studie zijn niet toelaatbaar voor de beoordeling van de eindpunten van de studie en moeten worden herhaald binnen het vereiste tijdsbestek van de studie.

Informatie over de overleving van de patiënt en het terugkeren van de ziekte zal ten minste 30 maanden na de datum van het einde van de studiebehandeling worden verzameld (d.w.z. het laatste bezoek van de laatste proefpersoon een maand na de dag van de operatie, zie definitie in paragraaf 11.3). Gegevensverzameling zal plaatsvinden op basis van medische dossiers als een vervolgbezoek niet eerder dan februari 2022 is uitgevoerd. Als de gegevens ontbreken in medische dossiers (d.w.z. verlies van follow-up), zal een telefoontje naar de huisarts van de proefpersoon worden gepleegd.

Hoofddoel :

• Het identificeren van biomarkers van resistentie tegen een preoperatieve behandeling van 4 maanden met palbociclib plus endocriene therapie gedefinieerd als stabiele of progressieve ziekte door middel van echografie (gebaseerd op WHO-criteria) met behulp van RNA-seq van de baseline tumorbiopsie.

Secundaire doelstellingen:

• Het identificeren van biomarkers van resistentie tegen een preoperatieve behandeling van 4 maanden met endocriene therapie en palbociclib door tumorrespons te correleren door middel van echografie (verplicht) of magnetische resonantie (optioneel) beeldvorming (respons zal worden beoordeeld als continue of categorische variabele) met RNA-seq van de basislijn tumorbiopsie
• Om biomarkers te identificeren van resistentie tegen een preoperatieve behandeling van 4 maanden met palbociclib plus endocriene therapie gedefinieerd als residuele ziektelast, RCB van 3 met behulp van RNA-seq van de baseline tumorbiopsie
• Om biomarkers te identificeren van resistentie tegen een preoperatieve behandeling van 4 maanden met endocriene therapie en palbociclib gedefinieerd als GGI hoog door RNA-seq van de resterende tumor bij operatie met behulp van RNA-seq van de baseline tumorbiopsie
• De mechanismen van resistentie tegen de combinatie van endocriene therapie en palbociclib begrijpen door het transcriptoom van tumoren bij baseline en bij chirurgie te vergelijken met behulp van RNA-seq
• Om de veiligheid van de combinatie van palbociclib plus endocriene therapie te evalueren
• Om de rol van plasma-ctDNA te evalueren bij het monitoren van respons/resistentie tegen preoperatieve behandeling met endocriene therapie en palbociclib
• Het valideren/verder verfijnen van een signatuur van 11 genexpressies geassocieerd met respons/resistentie tegen palbociclib en endocriene behandeling

Verkennende doelstellingen:

• Om veranderingen in klonale samenstelling, transcriptomische veranderingen en veranderingen in de open chromatine-toestand van tumorcellen te vergelijken met behulp van een gecombineerde genomische en transcriptomische (G&T) enkele tumorcelanalyse en chromatine-toegankelijkheid enkele tumorcelanalyse van uitzonderlijke responders en uitzonderlijke non-responders. Op basis van de bovenstaande resultaten zouden aanvullende bulk- of enkelvoudige-celanalyses in het gehele studiecohort kunnen worden uitgevoerd.

• Evalueren van associaties tussen overleving van de patiënt (terugvalvrije overleving op afstand, terugvalvrije overleving, invasieve ziektevrije overleving, totale overleving) en het volgende:

  • Klinisch-pathologische kenmerken van de tumor en andere biomarkers bij aanvang en/of operatie en/of hun veranderingen
  • Plasma-ctDNA-monitoring