Estudo de pesquisa de biomarcador neoadjuvante de palbociclibe combinado com terapia endócrina em câncer de mama positivo para receptor de estrogênio/negativo HER2 (NeoRHEA) (NeoRHEA)

Este é um estudo aberto, de braço único, de fase 2, que incluirá mulheres pré ou pós-menopáusicas com câncer de mama precoce ER-positivo e HER2-negativo. O sujeito receberá 4 ciclos de palbociclibe 125 mg (cada ciclo de palbociclibe consiste em tratamento de D1 a D21 seguido por uma semana de descanso) combinado com terapia endócrina administrada continuamente (cada ciclo de terapia endócrina consiste em tratamento de D1 a D28).

A terapia endócrina será determinada de acordo com o estado menopausal do sujeito avaliado na triagem do estudo.

Para indivíduos na pós-menopausa: a terapia endócrina consistirá em letrozol 2,5 mg continuamente.

Para indivíduos na pré-menopausa ou na peri-menopausa: a terapia endócrina consistirá em tamoxifeno 20 mg continuamente, combinado ou não com goserelina 3,6 mg mensalmente, a critério do investigador local.

A terapia endócrina para ambos os grupos deve continuar até o último dia de tratamento com palbociclibe (ou seja, um dia antes da cirurgia).

A resposta do sujeito à terapia será avaliada antes e depois dos 4 ciclos de tratamento por ultrassom para determinar a resposta à terapia. A ultrassonografia pós-tratamento deve ser realizada de 7 a 10 dias antes da cirurgia (com atraso máximo de 3 dias em caso de atraso na data da cirurgia).

A cirurgia será realizada 4 a 8 dias após o final do 4º ciclo de tratamento do estudo.

Amostras de biópsia serão coletadas após a inclusão do sujeito no estudo e antes do Dia 1 do Ciclo 1 do tratamento do estudo (biópsia pré-tratamento) e consistirão na coleta de 4 biópsias centrais (2 FFPE e 2 congeladas).

FFPE e material congelado serão coletados dos restos de material cirúrgico, após a retenção de partes suficientes e relevantes para estabelecer, melhorar ou complementar o diagnóstico ou tratamento do sujeito.

Uma amostra de sangue total (1x10 mL) também será coletada após a inclusão do sujeito e antes do Dia 1, Ciclo 1 do tratamento do estudo.

Amostras de sangue para processamento de plasma (4x10 mL por ponto de tempo) serão coletadas após a inclusão do sujeito e antes do Dia 1 Ciclo 1, antes do Dia 1 Ciclo 2 do tratamento do estudo, no dia da cirurgia (antes da cirurgia) e um mês após a cirurgia.

Todas as amostras biológicas coletadas (biópsia pré-tratamento, material da cirurgia e todas as amostras de sangue) dentro do estudo são obrigatórias. As amostras de biópsia de mama, bem como a avaliação do tumor por imagem (mama por ultrassom) realizadas antes da assinatura do ICF do estudo, não são admissíveis para avaliação dos pontos finais do estudo e devem ser repetidas dentro da janela de tempo de estudo necessária.

As informações sobre a sobrevida do paciente e a recorrência da doença serão coletadas pelo menos 30 meses a partir da data do final do tratamento do estudo (ou seja, última visita do último sujeito um mês após o dia da cirurgia, ver definição no parágrafo 11.3). A coleta de dados será feita com base em prontuários médicos se uma visita de acompanhamento não tiver sido realizada antes de fevereiro de 2022. Se os dados estiverem faltando nos prontuários médicos (ou seja, perda de acompanhamento), será feito um telefonema para o clínico geral do paciente.

Objetivo primário :

• Identificar biomarcadores de resistência a um tratamento pré-operatório de 4 meses de palbociclibe mais terapia endócrina definida como doença estável ou progressiva por ultrassom (com base nos critérios da OMS) usando RNA-seq da biópsia tumoral inicial.

Objetivos secundários:

• Identificar biomarcadores de resistência a um tratamento pré-operatório de 4 meses de terapia endócrina e palbociclibe, correlacionando a resposta do tumor por ultrassom (obrigatório) ou ressonância magnética (opcional) (a resposta será avaliada como variável contínua ou categórica) com RNA-seq do biópsia tumoral basal
• Para identificar biomarcadores de resistência a um tratamento pré-operatório de 4 meses de palbociclibe mais terapia endócrina definida como carga residual da doença, RCB de 3 usando RNA-seq da biópsia tumoral de linha de base
• Identificar biomarcadores de resistência a um tratamento pré-operatório de 4 meses de terapia endócrina e palbociclibe definido como GGI alto por RNA-seq do tumor residual na cirurgia usando RNA-seq da biópsia tumoral inicial
• Compreender os mecanismos de resistência à combinação de terapia endócrina e palbociclibe comparando o transcriptoma de tumores na linha de base e na cirurgia usando RNA-seq
• Avaliar a segurança da combinação de palbociclibe mais terapia endócrina
• Avaliar o papel do ctDNA plasmático no monitoramento da resposta/resistência ao tratamento pré-operatório com terapia endócrina e palbociclibe
• Para validar/refinar ainda mais uma assinatura de expressão de 11 genes associada à resposta/resistência ao palbociclibe e ao tratamento endócrino

Objetivos exploratórios:

• Comparar alterações na composição clonal, alterações transcriptômicas e alterações no estado de cromatina aberta de células tumorais usando uma análise combinada de células tumorais genômicas e transcriptômicas (G&T) e análise de células tumorais únicas de acessibilidade da cromatina de respondedores excepcionais e não respondedores excepcionais. Com base nos resultados acima, análises adicionais em massa ou células únicas em toda a coorte do estudo podem ser realizadas.

• Avaliar as associações entre a sobrevida do paciente (sobrevida livre de recaída à distância, sobrevida sem recaída, sobrevida livre de doença invasiva, sobrevida global) e o seguinte:

  • Características clinicopatológicas do tumor e outros biomarcadores na linha de base e/ou cirurgia e/ou suas alterações
  • Monitoramento de ctDNA no plasma