Neoadjuvante Biomarker-Forschungsstudie zu Palbociclib in Kombination mit endokriner Therapie bei Östrogenrezeptor-positivem/HER2-negativem Brustkrebs (NeoRHEA) (NeoRHEA)

Dies ist eine offene, einarmige Phase-2-Studie, an der weibliche Probanden vor oder nach der Menopause mit ER-positivem, HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium teilnehmen werden. Der Proband erhält 4 Zyklen Palbociclib 125 mg (jeder Palbociclib-Zyklus besteht aus einer Behandlung von D1 bis D21, gefolgt von einer Woche Pause), kombiniert mit einer kontinuierlichen endokrinen Therapie (jeder Zyklus der endokrinen Therapie besteht aus einer Behandlung von D1 bis D28).

Die endokrine Therapie wird gemäß dem Menopausenstatus der beim Studienscreening bewerteten Patientin bestimmt.

Für Personen nach der Menopause: Die endokrine Therapie besteht aus Letrozol 2,5 mg kontinuierlich.

Für prämenopausale oder perimenopausale Patienten: Die endokrine Therapie besteht aus Tamoxifen 20 mg kontinuierlich, kombiniert oder nicht mit Goserelin 3,6 mg monatlich nach Ermessen des örtlichen Prüfarztes.

Die endokrine Therapie sollte für beide Gruppen bis zum letzten Tag der Palbociclib-Behandlung (d. h. am Tag vor der Operation) fortgesetzt werden.

Das Ansprechen des Patienten auf die Therapie wird vor und nach den 4 Behandlungszyklen durch Ultraschall bewertet, um das Ansprechen auf die Therapie zu bestimmen. Nachbehandlungs-Ultraschall sollte 7 bis 10 Tage vor der Operation durchgeführt werden (mit einer maximalen Verzögerung von 3 Tagen im Falle eines verspäteten Operationstermins).

Die Operation wird 4 bis 8 Tage nach dem Ende des 4. Zyklus der Studienbehandlung durchgeführt.

Biopsieproben werden nach der Aufnahme des Probanden in die Studie und vor Tag 1 Zyklus 1 der Studienbehandlung (Biopsie vor der Behandlung) entnommen und bestehen aus der Entnahme von 4 Kernbiopsien (2 FFPE und 2 gefroren).

FFPE und gefrorenes Material werden aus dem übrig gebliebenen chirurgischen Material gesammelt, nachdem ausreichende und relevante Teile zurückbehalten wurden, um die Diagnose oder Behandlung des Subjekts zu erstellen, zu verbessern oder zu ergänzen.

Eine Vollblutprobe (1 x 10 ml) wird auch nach der Aufnahme des Probanden und vor Tag 1 Zyklus 1 der Studienbehandlung entnommen.

Blutproben für die Plasmaverarbeitung (4 x 10 ml pro Zeitpunkt) werden nach der Aufnahme des Probanden und vor Tag 1, Zyklus 1, vor Tag 1, Zyklus 2 der Studienbehandlung, am Operationstag (vor der Operation) und einen Monat nach der Operation entnommen.

Alle im Rahmen der Studie entnommenen biologischen Proben (Biopsie vor der Behandlung, chirurgisches Material und alle Blutproben) sind obligatorisch. Die vor Unterzeichnung der Studie ICF durchgeführten Brustbiopsien sowie die bildgebende Tumorbeurteilung (Ultraschall-Brust) sind für die Beurteilung der Studienendpunkte nicht zulässig und sollten innerhalb des geforderten Studienzeitfensters wiederholt werden.

Informationen zum Überleben des Patienten und zum Wiederauftreten der Krankheit werden mindestens 30 Monate nach dem Datum des Endes der Studienbehandlung erhoben (d. h. letzter Besuch des letzten Probanden einen Monat nach dem Operationstag, siehe Definition in Abschnitt 11.3). Die Datenerhebung erfolgt auf der Grundlage von Krankenakten, wenn ein Folgebesuch nicht vor Februar 2022 durchgeführt wurde. Wenn die Daten in den Krankenakten fehlen (d. h. Verlust der Nachsorge), wird ein Anruf beim Hausarzt des Patienten getätigt.

Hauptziel :

• Identifizierung von Biomarkern der Resistenz gegen eine 4-monatige präoperative Behandlung mit Palbociclib plus endokriner Therapie, definiert als stabile oder fortschreitende Erkrankung durch Ultraschall (basierend auf WHO-Kriterien) unter Verwendung von RNA-seq der Ausgangstumorbiopsie.

Sekundäre Ziele:

• Identifizierung von Biomarkern der Resistenz gegen eine 4-monatige präoperative Behandlung mit endokriner Therapie und Palbociclib durch Korrelation des Ansprechens des Tumors durch Ultraschall (obligatorisch) oder Magnetresonanztomographie (optional) (das Ansprechen wird als kontinuierliche oder kategoriale Variable bewertet) mit RNA-seq des Baseline-Tumorbiopsie
• Um Biomarker der Resistenz gegen eine 4-monatige präoperative Behandlung mit Palbociclib plus endokriner Therapie zu identifizieren, definiert als verbleibende Krankheitslast, RCB von 3 unter Verwendung von RNA-seq der Baseline-Tumorbiopsie
• Um Biomarker der Resistenz gegen eine 4-monatige präoperative Behandlung mit endokriner Therapie und Palbociclib zu identifizieren, definiert als GGI hoch durch RNA-seq des Resttumors bei der Operation unter Verwendung von RNA-seq der Tumorbiopsie zu Studienbeginn
• Um Resistenzmechanismen gegen die Kombination von endokriner Therapie und Palbociclib zu verstehen, indem das Transkriptom von Tumoren zu Studienbeginn und bei der Operation unter Verwendung von RNA-seq
• Bewertung der Sicherheit der Kombination von Palbociclib plus endokriner Therapie
• Bewertung der Rolle von Plasma-ctDNA bei der Überwachung des Ansprechens/der Resistenz auf eine präoperative Behandlung mit endokriner Therapie und Palbociclib
• Validierung/weitere Verfeinerung einer 11-Gen-Expressionssignatur im Zusammenhang mit Ansprechen/Resistenz auf Palbociclib und endokrine Behandlung

Erkundungsziele:

• Vergleich von Veränderungen in der klonalen Zusammensetzung, transkriptomischen Veränderungen und Veränderungen im offenen Chromatinzustand von Tumorzellen unter Verwendung einer kombinierten genomischen und transkriptomischen (G&T) Einzeltumorzellanalyse und Chromatin-Zugänglichkeits-Einzeltumorzellanalyse von außergewöhnlichen Respondern und außergewöhnlichen Non-Respondern. Basierend auf den obigen Ergebnissen konnten zusätzliche Massen- oder Einzelzellanalysen in der gesamten Studienkohorte durchgeführt werden.

• Bewertung der Zusammenhänge zwischen dem Patientenüberleben (Fernrückfallfreies Überleben, Rückfallfreies Überleben, invasives krankheitsfreies Überleben, Gesamtüberleben) und Folgendem:

  • Klinisch-pathologische Merkmale des Tumors und andere Biomarker zu Studienbeginn und/oder Operation und/oder deren Veränderungen
  • Plasma-ctDNA-Überwachung