Estudio de investigación de biomarcadores neoadyuvantes de palbociclib combinado con terapia endocrina en cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo/her2 negativo (NeoRHEA) (NeoRHEA)

Este es un ensayo de fase 2, de un solo brazo, de etiqueta abierta que incluirá mujeres premenopáusicas o posmenopáusicas que tienen cáncer de mama temprano positivo para ER y negativo para HER2. El sujeto recibirá 4 ciclos de palbociclib 125 mg (cada ciclo de palbociclib consiste en un tratamiento de D1 a D21 seguido de una semana de descanso) combinado con terapia endocrina administrada de forma continua (cada ciclo de terapia endocrina consiste en un tratamiento de D1 a D28).

La terapia endocrina se determinará de acuerdo con el estado menopáusico del sujeto evaluado en la selección del estudio.

Para sujetos posmenopáusicos: la terapia endocrina consistirá en letrozol 2,5 mg de forma continua.

Para sujetos premenopáusicos o perimenopáusicos: la terapia endocrina consistirá en tamoxifeno 20 mg continuos, combinado o no con goserelina 3,6 mg mensuales a criterio del investigador local.

La terapia endocrina para ambos grupos debe continuar hasta el último día de tratamiento con palbociclib (es decir, el día antes de la cirugía).

La respuesta del sujeto a la terapia se evaluará antes y después de los 4 ciclos de tratamiento mediante ultrasonido para determinar la respuesta a la terapia. La ecografía postratamiento debe realizarse de 7 a 10 días antes de la cirugía (con un retraso máximo de 3 días en caso de retraso en la fecha de la cirugía).

La cirugía se realizará entre 4 y 8 días después de finalizar el 4.° ciclo del tratamiento del estudio.

Las muestras de biopsia se recolectarán después de la inclusión del sujeto en el estudio y antes del Día 1, Ciclo 1 del tratamiento del estudio (biopsia previa al tratamiento) y consistirán en la recolección de 4 biopsias centrales (2 FFPE y 2 congeladas).

El FFPE y el material congelado se recogerán del material quirúrgico sobrante, después de haber conservado las piezas suficientes y pertinentes para establecer, mejorar o complementar el diagnóstico o tratamiento del sujeto.

También se recolectará una muestra de sangre entera (1x10 mL) después de la inclusión del sujeto y antes del Día 1 Ciclo 1 del tratamiento del estudio.

Las muestras de sangre para el procesamiento de plasma (4 x 10 ml por punto de tiempo) se recolectarán después de la inclusión del sujeto y antes del Día 1 del Ciclo 1, antes del Día 1 del Ciclo 2 del tratamiento del estudio, el día de la cirugía (antes de la cirugía) y un mes después de la cirugía.

Todas las muestras biológicas recogidas (biopsia previa al tratamiento, material de cirugía y todas las muestras de sangre) dentro del estudio son obligatorias. Las muestras de biopsia de mama, así como la evaluación del tumor por imágenes (ecografía de mama) realizadas antes de la firma del ICF del estudio, no son admisibles para la evaluación de los puntos finales del estudio y deben repetirse dentro de la ventana de tiempo requerida del estudio.

La información sobre la supervivencia del paciente y la recurrencia de la enfermedad se recopilará al menos 30 meses después de la fecha de finalización del tratamiento del estudio (es decir, la última visita del último sujeto un mes después del día de la cirugía, consulte la definición en el párrafo 11.3). La recopilación de datos se realizará en función de las historias clínicas si se realizó una visita de seguimiento no antes de febrero de 2022. Si faltan datos en las historias clínicas (es decir, pérdida de seguimiento), se realizará una llamada telefónica al médico de cabecera del sujeto.

Objetivo primario :

• Identificar biomarcadores de resistencia a un tratamiento preoperatorio de 4 meses de palbociclib más terapia endocrina definida como enfermedad estable o progresiva por ultrasonido (según los criterios de la OMS) usando RNA-seq de la biopsia tumoral basal.

Objetivos secundarios:

• Identificar biomarcadores de resistencia a un tratamiento preoperatorio de 4 meses de terapia endocrina y palbociclib mediante la correlación de la respuesta tumoral mediante imágenes por ultrasonido (obligatorio) o resonancia magnética (opcional) (la respuesta se evaluará como variable continua o categórica) con RNA-seq del biopsia tumoral basal
• Identificar biomarcadores de resistencia a un tratamiento preoperatorio de 4 meses de palbociclib más terapia endocrina definida como carga de enfermedad residual, RCB de 3 usando RNA-seq de la biopsia tumoral basal
• Identificar biomarcadores de resistencia a un tratamiento preoperatorio de 4 meses de terapia endocrina y palbociclib definido como GGI alto por RNA-seq del tumor residual en la cirugía usando RNA-seq de la biopsia tumoral basal
• Comprender los mecanismos de resistencia a la combinación de terapia endocrina y palbociclib comparando el transcriptoma de los tumores al inicio y en la cirugía utilizando RNA-seq
• Evaluar la seguridad de la combinación de palbociclib más terapia endocrina
• Evaluar el papel del ctDNA plasmático en el seguimiento de la respuesta/resistencia al tratamiento preoperatorio con terapia endocrina y palbociclib
• Para validar/refinar aún más una firma de expresión de 11 genes asociada con la respuesta/resistencia a palbociclib y al tratamiento endocrino

Objetivos exploratorios:

• Comparar los cambios en la composición clonal, los cambios transcriptómicos y los cambios en el estado de cromatina abierta de las células tumorales mediante un análisis combinado de células tumorales únicas genómicas y transcriptómicas (G&T) y un análisis de células tumorales únicas de accesibilidad a la cromatina de respondedores excepcionales y no respondedores excepcionales. En función de los resultados anteriores, se podrían realizar análisis de células individuales o en masa adicionales en toda la cohorte del estudio.

• Evaluar las asociaciones entre la supervivencia del paciente (supervivencia sin recaída a distancia, supervivencia sin recaída, supervivencia sin enfermedad invasiva, supervivencia general) y lo siguiente:

  • Características clinicopatológicas del tumor y otros biomarcadores basales y/o quirúrgicos y/o sus cambios
  • Monitoreo de plasma ctDNA