Étude néoadjuvante de recherche sur les biomarqueurs du palbociclib combiné à l'hormonothérapie dans le cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs/HER2 négatif (NeoRHEA) (NeoRHEA)
Étude néoadjuvante de recherche sur les biomarqueurs du palbociclib combiné à l'hormonothérapie dans le cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs/HER2 négatif
Il s'agit d'un essai ouvert de phase 2 à un seul bras qui inclura des femmes pré ou post-ménopausées, atteintes d'un cancer du sein précoce ER-positif, HER2-négatif. Le sujet recevra 4 cycles de palbociclib 125 mg (chaque cycle de palbociclib consiste en un traitement de J1 à J21 suivi d'une semaine de repos) combiné à une hormonothérapie administrée en continu (chaque cycle d'hormonothérapie consiste en un traitement de J1 à J28).
L'hormonothérapie sera déterminée en fonction du statut ménopausique du sujet évalué lors de la sélection de l'étude.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'un essai ouvert de phase 2 à un seul bras qui inclura des femmes pré ou post-ménopausées, atteintes d'un cancer du sein précoce ER-positif, HER2-négatif. Le sujet recevra 4 cycles de palbociclib 125 mg (chaque cycle de palbociclib consiste en un traitement de J1 à J21 suivi d'une semaine de repos) combiné à une hormonothérapie administrée en continu (chaque cycle d'hormonothérapie consiste en un traitement de J1 à J28).
L'hormonothérapie sera déterminée en fonction du statut ménopausique du sujet évalué lors de la sélection de l'étude.
Pour les sujets post-ménopausés : l'hormonothérapie consistera en du létrozole 2,5 mg en continu.
Pour les sujets pré-ménopausiques ou péri-ménopausiques : l'hormonothérapie consistera en du tamoxifène 20 mg en continu, associé ou non à la goséréline 3,6 mg par mois à la discrétion de l'investigateur local.
L'hormonothérapie pour les deux groupes doit se poursuivre jusqu'au dernier jour du traitement par palbociclib (c'est-à-dire la veille de la chirurgie).
La réponse du sujet au traitement sera évaluée avant et après les 4 cycles de traitement par ultrasons pour déterminer la réponse au traitement. L'échographie post-traitement doit être réalisée 7 à 10 jours avant l'intervention (avec un délai maximum de 3 jours en cas de date d'intervention retardée).
La chirurgie sera réalisée 4 à 8 jours après la fin du 4ème cycle de traitement à l'étude.
Des échantillons de biopsie seront prélevés après l'inclusion du sujet dans l'étude et avant le jour 1 du cycle 1 du traitement à l'étude (biopsie de prétraitement) et consisteront en la collecte de 4 biopsies de base (2 FFPE et 2 congelées).
Le FFPE et le matériel congelé seront prélevés sur le matériel chirurgical restant, après avoir retenu des pièces suffisantes et pertinentes pour établir, améliorer ou compléter le diagnostic ou le traitement du sujet.
Un échantillon de sang total (1 x 10 mL) sera également prélevé après l'inclusion du sujet et avant le premier jour du cycle 1 du traitement à l'étude.
Des échantillons de sang pour le traitement du plasma (4 x 10 mL par point temporel) seront prélevés après l'inclusion du sujet et avant le jour 1 du cycle 1, avant le jour 1 du cycle 2 du traitement à l'étude, le jour de la chirurgie (chirurgie antérieure) et un mois après la chirurgie.
Tous les échantillons biologiques collectés (biopsie avant le traitement, matériel chirurgical et tous les échantillons de sang) dans le cadre de l'étude sont obligatoires. Les échantillons de biopsie mammaire ainsi que l'évaluation de la tumeur par imagerie (sein échographique) effectués avant la signature de l'étude ICF ne sont pas admissibles pour l'évaluation des critères d'évaluation de l'étude et doivent être répétés dans la fenêtre de temps requise pour l'étude.
Les informations sur la survie des patients et la récidive de la maladie seront recueillies au moins 30 mois après la date de fin du traitement de l'étude (c'est-à-dire la dernière visite du dernier sujet un mois après le jour de l'opération, voir la définition au paragraphe 11.3). La collecte de données sera effectuée sur la base des dossiers médicaux si une visite de suivi a été effectuée au plus tôt en février 2022. Si les données manquent dans les dossiers médicaux (c. perte de suivi), un appel téléphonique au médecin généraliste du sujet sera effectué.
Objectif principal :
• Identifier les biomarqueurs de résistance à un traitement préopératoire de 4 mois de palbociclib plus hormonothérapie défini comme une maladie stable ou évolutive par échographie (selon les critères de l'OMS) en utilisant l'ARN-seq de la biopsie tumorale initiale.
Objectifs secondaires :
- Identifier des biomarqueurs de résistance à un traitement préopératoire de 4 mois d'hormonothérapie et de palbociclib en corrélant la réponse tumorale par échographie (obligatoire) ou imagerie par résonance magnétique (facultative) (la réponse sera évaluée en tant que variable continue ou catégorielle) avec l'ARN-seq du biopsie tumorale initiale
- Identifier les biomarqueurs de résistance à un traitement préopératoire de 4 mois de palbociclib plus hormonothérapie défini comme charge résiduelle de la maladie, RCB de 3 en utilisant l'ARN-seq de la biopsie tumorale de base
- Identifier les biomarqueurs de résistance à un traitement préopératoire de 4 mois d'hormonothérapie et de palbociclib défini comme GGI élevé par l'ARN-seq de la tumeur résiduelle lors de la chirurgie en utilisant l'ARN-seq de la biopsie tumorale de base
- Comprendre les mécanismes de résistance à l'association de l'hormonothérapie et du palbociclib en comparant le transcriptome des tumeurs au départ et à la chirurgie à l'aide d'ARN-seq
- Évaluer l'innocuité de l'association palbociclib plus hormonothérapie
- Évaluer le rôle de l'ADNc plasmatique dans le suivi de la réponse/résistance au traitement préopératoire par hormonothérapie et palbociclib
- Valider/affiner davantage une signature d'expression de 11 gènes associée à la réponse/résistance au palbociclib et au traitement endocrinien
Objectifs exploratoires :
- Comparer les changements dans la composition clonale, les changements transcriptomiques et les changements dans l'état de la chromatine ouverte des cellules tumorales à l'aide d'une analyse combinée de cellules tumorales génomiques et transcriptomiques (G&T) et d'une analyse de cellules tumorales uniques d'accessibilité à la chromatine de répondeurs exceptionnels et de non-répondeurs exceptionnels. Sur la base des résultats ci-dessus, des analyses supplémentaires en vrac ou à cellule unique dans l'ensemble de la cohorte d'étude pourraient être effectuées.
Évaluer les associations entre la survie des patients (survie sans rechute à distance, survie sans rechute, survie sans maladie invasive, survie globale) et les éléments suivants :
- Caractéristiques clinicopathologiques de la tumeur et autres biomarqueurs au départ et/ou à la chirurgie et/ou leurs modifications
- Surveillance de l'ADNct plasmatique
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Anderlecht, Belgique, 1070
- Institut Jules Bordet
-
Brussels, Belgique, 1090
- CHU Brugmann
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Brussels, Belgique, 1200
- CHU Saint-Luc
-
Leuven, Belgique, 3000
- UZ Leuven Gasthuisberg
-
Namur, Belgique, 5000
- CHU UCL Namur Sainte-Elisabeth
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Femme
- Âge ≥ 18 ans
- Diagnostic histologique d'un adénocarcinome du sein positif pour les récepteurs des œstrogènes et HER2 négatif selon les directives mises à jour de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) selon les tests locaux.
Les tumeurs multifocales unilatérales ou bilatérales de l'adénocarcinome du sein sont autorisées à condition que tous les foyers testés soient ER-positifs et HER2-négatifs.
- ER-positif (ER+ est défini comme ayant un IHC de 1 % ou plus et/ou et Allred de 2 ou plus et HER2-négatif.
- HER2 négatif (HER2 négatif est défini comme ayant un IHC de 1+ sans ISH OU IHC 2+ et ISH non amplifié avec un rapport inférieur à 2,0 et si signalé, nombre moyen de copies HER2 < 4 signaux/cellules OU ISH non amplifié avec un rapport moins de 2,0 et si signalé, nombre moyen de copies HER2 < 4 signaux/cellules (sans IHC)
- Une tumeur primitive non métastatique ou localement avancée de plus de 2 cm (T2 ou T3), N0 ou N1 sans traitement préalable candidate au traitement préopératoire
- Statut de performance ECOG (PS) 0 ou 1.
Fonction adéquate de la moelle osseuse, y compris :
- Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/μL ou ≥ 1,5 x 109/L ;
- Plaquettes ≥100000/μL ou ≥100 x 109/L ;
- Hémoglobine ≥ 9 g/dL.
- Fonction rénale adéquate, y compris : Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine estimée ≥ 60 ml/min, calculée à l'aide de la méthode standard de l'établissement.
Fonction hépatique adéquate, y compris tous les paramètres suivants :
- Bilirubine sérique totale ≤ 1,0 x LSN sauf si le sujet a documenté le syndrome de Gilbert (auquel cas jusqu'à 3 x LSN est acceptable) ;
- Aspartate et Alanine Aminotransférase (AST et ALT) ≤ 1,5 x LSN ;
- Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN.
- Formulaire de consentement signé
- Volonté et capacité à se conformer aux visites programmées de l'étude, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire, aux examens radiologiques, à la collecte d'échantillons de tumeurs et de sang et à d'autres procédures.
- Les femmes qui ne sont pas ménopausées ou qui n'ont pas subi d'hystérectomie doivent avoir un test de grossesse négatif documenté (sérum) avant l'inclusion.
- Les sujets féminins en âge de procréer et leurs partenaires, qui sont sexuellement actifs, doivent accepter l'utilisation de deux formes de contraception hautement efficaces en combinaison tout au long de la période de prise du traitement à l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou ils doivent s'abstenir totalement/vraiment de toute forme de rapport sexuel. L'utilisation d'agents contraceptifs hormonaux oraux dans cette étude n'est pas autorisée.
Critère d'exclusion:
- Maladie clinique T4, y compris cancer du sein inflammatoire.
- Antécédents de cancer invasif, y compris le cancer du sein, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau définitivement traité.
- Hypersensibilité connue aux médicaments ou excipients à l'étude.
- Toute maladie ou condition médicale instable ou susceptible de compromettre la sécurité du sujet ou sa conformité aux exigences de l'étude.
- Sujets incapables d'avaler des médicaments oraux.
- Prise antérieure de létrozole, ou de tout inhibiteur de CDK ou traitement anticancéreux.
- Traitement concomitant avec l'un des médicaments non autorisé, c'est-à-dire les inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A et les médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (voir rubrique 5.7 pour des instructions spécifiques).
- QTc supérieur à 480 msec, antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QT long ou court, syndrome de Brugada ou antécédents connus d'allongement du QTc, ou Torsade de Pointes (TdP).
- Diabète non contrôlé, selon le jugement clinique de l'investigateur.
- Femmes enceintes ou allaitantes.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Palbociclib avec hormonothérapie
Tous les sujets recevront du palbociclib 125 mg pendant 4 cycles, par voie orale, une fois par jour, pendant 21 jours suivis de 7 jours de repos (4 cycles de 28 jours).
Après la dernière semaine de repos (donc post cycle 4), les sujets recevront 3 à 7 jours supplémentaires de palbociclib, selon les besoins, à la même dose et posologie, jusqu'à la veille de la chirurgie à visée curative.
Selon le statut ménopausique, la patiente recevra soit du létrozole soit du tamoxifène en continu pendant le traitement au palbociclib (qui consiste en 4 cycles de 28 jours).
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Chaque cycle sera de 28 jours.
Le patient prendra le médicament à l'étude quotidiennement pendant 21 jours, puis bénéficiera d'une période de repos de 7 jours.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Identifier les biomarqueurs de résistance à un traitement préopératoire de 4 mois de palbociclib plus hormonothérapie définie comme une maladie stable ou évolutive par échographie (selon les critères de l'OMS) en utilisant l'ARN-seq de la biopsie tumorale initiale
Délai: 4 mois
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• Profil transcriptomique de base de la résistance à 4 mois de palbociclib et d'hormonothérapie définie comme une maladie stable ou évolutive par échographie selon les critères de l'OMS
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4 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Identifier des biomarqueurs de résistance à un traitement préopératoire de 4 mois d'hormonothérapie et de palbociclib en corrélant la réponse tumorale par échographie (obligatoire) ou imagerie par résonance magnétique (facultatif)
Délai: 4 mois
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• Profil transcriptomique de base de la résistance à 4 mois de palbociclib et d'hormonothérapie évalué par échographie (obligatoire) ou imagerie par résonance magnétique (facultatif) (la réponse sera évaluée en tant que variable continue ou catégorielle)
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4 mois
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Identifier les biomarqueurs de résistance à un traitement préopératoire de 4 mois de palbociclib plus hormonothérapie défini comme charge résiduelle de la maladie, RCB de 3 en utilisant l'ARN-seq de la biopsie tumorale de base
Délai: 4 mois
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• Profil transcriptomique de base de la résistance à 4 mois de palbociclib et d'hormonothérapie, défini comme un RCB de 3.
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4 mois
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Identifier les biomarqueurs de résistance à un traitement préopératoire de 4 mois d'hormonothérapie et de palbociclib défini comme GGI élevé par l'ARN-seq de la tumeur résiduelle lors de la chirurgie en utilisant l'ARN-seq de la biopsie tumorale de base
Délai: 4 mois
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• Profil transcriptomique de base de la résistance à 4 mois de palbociclib et d'hormonothérapie, défini comme un GGI élevé à la chirurgie
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4 mois
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Comprendre les mécanismes de résistance à l'association de l'hormonothérapie et du palbociclib en comparant le transcriptome des tumeurs au départ et à la chirurgie à l'aide d'ARN-seq
Délai: 4 mois
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• Changements transcriptomiques entre les échantillons de tumeurs pré-traitement et post-traitement
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4 mois
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Évaluer l'innocuité de l'association palbociclib plus hormonothérapie telle qu'évaluée par le NCI-CTCAE version 4.03
Délai: 4 mois
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Sécurité
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4 mois
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Le rôle du ctDNA plasmatique dans le suivi de la réponse/résistance au traitement préopératoire par hormonothérapie et palbociclib
Délai: 4 mois
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• Analyse de l'ADNct plasmatique pour surveiller la réponse/résistance au traitement préopératoire par hormonothérapie et palbociclib
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4 mois
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Affiner une signature d'expression de 11 gènes associée à la réponse/résistance au palbociclib et au traitement endocrinien
Délai: 4 mois
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• Validation de la signature d'expression de 11 gènes associée à la réponse/résistance au palbociclib et au traitement endocrinien
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4 mois
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Déterminer l'effet d'un traitement préopératoire par hormonothérapie et palbociclib sur la réponse immunitaire anti-tumorale
Délai: 4 mois
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• Modifications de la réponse immunitaire anti-tumorale entre les échantillons de tumeurs avant et après traitement
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4 mois
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Déterminer l'effet d'un traitement préopératoire par hormonothérapie et palbociclib sur la sénescence tumorale
Délai: 4 mois
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• Changements dans la sénescence tumorale entre les échantillons de tumeurs pré- et post-traitement
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4 mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Pour comparer les changements dans la composition clonale, les changements transcriptomiques et les changements dans l'état ouvert de la chromatine des cellules tumorales
Délai: 4 mois
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accessibilité de la chromatine analyse de cellule tumorale unique de répondeurs exceptionnels et de non-répondeurs exceptionnels
|
4 mois
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|
Pour comparer les changements dans la composition clonale, les changements transcriptomiques et les changements dans l'état ouvert de la chromatine des cellules tumorales
Délai: 4 mois
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analyse combinée de cellules tumorales génomiques et transcriptomiques (G&T)
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4 mois
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Survie sans rechute à distance (DRFS)
Délai: 36 mois
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délai entre la chirurgie mammaire et la date du diagnostic de récidive à distance ou de décès quelle qu'en soit la cause
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36 mois
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Survie sans rechute (RFS)
Délai: 36 mois
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délai entre la chirurgie mammaire et la date du diagnostic de récidive invasive à distance ou locorégionale ou de décès quelle qu'en soit la cause
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36 mois
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Survie sans maladie invasive (iDFS)
Délai: 36 mois
|
délai entre la chirurgie mammaire et la date du diagnostic de récidive invasive locale ou à distance
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36 mois
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Survie globale (SG)
Délai: 36 mois
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délai entre la chirurgie et le jour du décès (quelle qu'en soit la cause) ou le jour du dernier suivi
|
36 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Michail Ignatiadis, MD, Jules Bordet Institute
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- IJB-BC-NEORHEA-2016
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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