Neoadjuverende biomarkørforskningsundersøgelse af Palbociclib kombineret med endokrin terapi ved østrogenreceptorpositiv/HER2 negativ brystkræft (NeoRHEA) (NeoRHEA)

Dette er et åbent, enkeltarms, fase 2-forsøg, der vil omfatte præ- eller postmenopausale kvindelige forsøgspersoner, som har ER-positiv, HER2-negativ tidlig brystkræft. Forsøgspersonen vil modtage 4 cyklusser palbociclib 125 mg (hver cyklus palbociclib består af behandling fra D1 til D21 efterfulgt af en uges hvile) kombineret med endokrin behandling givet kontinuerligt (hver cyklus af endokrin terapi består af behandling fra D1 til D28).

Den endokrine terapi vil blive bestemt i overensstemmelse med den menopausale status for forsøgspersonen vurderet ved undersøgelsesscreeningen.

For postmenopausale personer: endokrin behandling vil bestå af letrozol 2,5 mg kontinuerligt.

For præmenopausale eller perimenopausale forsøgspersoner: Endokrin behandling vil bestå af tamoxifen 20 mg kontinuerligt, kombineret eller ej med goserelin 3,6 mg månedligt efter den lokale investigators skøn.

Endokrin behandling for begge grupper bør fortsætte indtil den sidste dag af palbociclib-behandling (dvs. dagen før operationen).

Individets respons på behandlingen vil blive evalueret før og efter de 4 behandlingscyklusser ved ultralyd for at bestemme respons på behandlingen. Ultralyd efter behandling bør udføres 7 til 10 dage før operationen (med en maksimal forsinkelse på 3 dage i tilfælde af forsinket operationsdato).

Kirurgi vil blive udført 4 til 8 dage efter afslutningen af ​​den 4. cyklus af undersøgelsesbehandling.

Biopsiprøver vil blive indsamlet efter forsøgspersonens inklusion i undersøgelsen og før dag 1 cyklus 1 af undersøgelsesbehandlingen (før-behandlingsbiopsi) og vil bestå af indsamling af 4 kernebiopsier (2 FFPE og 2 frosne).

FFPE og frosset materiale vil blive indsamlet fra det kirurgiske materiale, der er tilbage, efter at tilstrækkelige og relevante dele er blevet bevaret til at etablere, forbedre eller supplere diagnosen eller behandlingen af ​​forsøgspersonen.

En fuldblodsprøve (1x10 ml) vil også blive indsamlet efter forsøgspersonens inklusion og før dag 1 cyklus 1 af undersøgelsesbehandlingen.

Blodprøver til plasmabehandling (4x10 ml pr. tidspunkt) vil blive indsamlet efter forsøgspersonens inklusion og før dag 1 cyklus 1, før dag 1 cyklus 2 af undersøgelsesbehandlingen, på operationsdagen (forud for operationen) og en måned efter operationen.

Alle de indsamlede biologiske prøver (biopsi før behandling, materiale fra operation og alle blodprøver) i undersøgelsen er obligatoriske. Brystbiopsiprøverne samt billeddiagnostisk tumorvurdering (ultralydsbryst) udført før underskriften af ​​undersøgelsens ICF er ikke tilladt til vurdering af undersøgelsens endepunkter og bør gentages inden for det påkrævede tidsvindue for undersøgelsen.

Oplysninger om patientens overlevelse og tilbagefald af sygdommen vil blive indsamlet mindst 30 måneder fra datoen for afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen (dvs. sidste besøg af det sidste forsøgsperson en måned efter operationsdagen, se definition i afsnit 11.3). Dataindsamlingen vil blive foretaget baseret på medicinske diagrammer, hvis et opfølgningsbesøg blev udført tidligst i februar 2022. Hvis data mangler fra medicinske diagrammer (dvs. tab af opfølgning), vil der blive foretaget et telefonopkald til fagets praktiserende læge.

Primært mål:

• At identificere biomarkører for resistens over for en 4-måneders præoperativ behandling af palbociclib plus endokrin terapi defineret som stabil eller progressiv sygdom ved ultralyd (baseret på WHO-kriterier) ved brug af RNA-seq af baseline tumorbiopsi.

Sekundære mål:

• At identificere biomarkører for resistens over for en 4-måneders præoperativ behandling af endokrin terapi og palbociclib ved at korrelere tumorrespons ved hjælp af ultralyd (obligatorisk) eller magnetisk resonans (valgfrit) billeddannelse (respons vil blive vurderet som kontinuerlig eller kategorisk variabel) med RNA-seq af baseline tumorbiopsi
• For at identificere biomarkører for resistens over for en 4-måneders præoperativ behandling af palbociclib plus endokrin terapi defineret som resterende sygdomsbyrde, RCB på 3 ved hjælp af RNA-seq af baseline tumorbiopsien
• At identificere biomarkører for resistens over for en 4-måneders præoperativ behandling af endokrin terapi og palbociclib defineret som GGI høj ved RNA-seq af den resterende tumor ved operation ved brug af RNA-seq fra baseline tumorbiopsien
• At forstå mekanismer for resistens over for kombinationen af ​​endokrin terapi og palbociclib ved at sammenligne transkriptomet af tumorer ved baseline og ved operation ved hjælp af RNA-seq.
• For at evaluere sikkerheden ved kombinationen af ​​palbociclib plus endokrin behandling
• At evaluere plasma ctDNA's rolle i overvågning af respons/resistens over for præoperativ behandling med endokrin terapi og palbociclib
• At validere/forfine en 11-genekspressionssignatur forbundet med respons/resistens over for palbociclib og endokrin behandling

Udforskende mål:

• For at sammenligne ændringer i klonal sammensætning, transkriptomiske ændringer og ændringer i den åbne kromatintilstand af tumorceller ved hjælp af en kombineret genomisk og transkriptomisk (G&T) enkelttumorcelleanalyse og kromatintilgængelighed enkelttumorcelleanalyse af exceptionelle respondere og exceptionelle ikke-respondere. Baseret på ovenstående resultater kunne der udføres yderligere bulk- eller enkeltcelleanalyser i hele undersøgelseskohorten.

• At evaluere sammenhænge mellem patientoverlevelse (tilbagefaldsfri overlevelse på afstand, tilbagefaldsfri overlevelse, invasiv sygdomsfri overlevelse, samlet overlevelse) og følgende:

  • Tumor klinikopatologiske karakteristika og andre biomarkører ved baseline og/eller kirurgi og/eller deres ændringer
  • Plasma ctDNA overvågning