Badanie biomarkerów neoadiuwantowych dotyczące stosowania palbocyklibu w połączeniu z terapią hormonalną w raku piersi z dodatnim receptorem estrogenowym/HER2 ujemnym (NeoRHEA) (NeoRHEA)

Jest to otwarte, jednoramienne badanie fazy 2, które obejmie pacjentki przed lub po menopauzie, które mają ER-dodatniego, HER2-ujemnego wczesnego raka piersi. Pacjent otrzyma 4 cykle palbocyklibu 125 mg (każdy cykl palbocyklibu obejmuje leczenie od D1 do D21, po którym następuje tydzień odpoczynku) połączone z terapią hormonalną podawaną w sposób ciągły (każdy cykl terapii hormonalnej obejmuje leczenie od D1 do D28).

Terapia hormonalna zostanie ustalona zgodnie ze stanem menopauzalnym osobnika ocenianym podczas badania przesiewowego.

Dla pacjentek po menopauzie: leczenie hormonalne będzie polegać na ciągłym podawaniu letrozolu w dawce 2,5 mg.

Dla pacjentek przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym: terapia hormonalna będzie polegać na ciągłym podawaniu tamoksyfenu w dawce 20 mg, w połączeniu lub bez gosereliny w dawce 3,6 mg co miesiąc, według uznania lokalnego badacza.

Terapia hormonalna dla obu grup powinna być kontynuowana do ostatniego dnia leczenia palbocyklibem (tj. dnia przed operacją).

Odpowiedź pacjenta na terapię zostanie oceniona przed i po 4 cyklach leczenia za pomocą ultradźwięków w celu określenia odpowiedzi na terapię. USG po zabiegu należy wykonać 7 do 10 dni przed operacją (z maksymalnym opóźnieniem 3 dni w przypadku opóźnionego terminu operacji).

Operacja zostanie przeprowadzona od 4 do 8 dni po zakończeniu 4. cyklu badanego leczenia.

Próbki biopsyjne zostaną pobrane po włączeniu pacjenta do badania i przed 1. dniem cyklu 1 badanego leczenia (biopsja przed leczeniem) i będą się składać z 4 biopsji rdzeniowych (2 FFPE i 2 zamrożone).

FFPE i zamrożony materiał zostaną zebrane z pozostałego materiału chirurgicznego, po zachowaniu wystarczających i odpowiednich części w celu ustalenia, poprawy lub uzupełnienia diagnozy lub leczenia pacjenta.

Jedna próbka krwi pełnej (1x10 ml) zostanie również pobrana po włączeniu pacjenta i przed 1. dniem 1. cyklu badanego leczenia.

Próbki krwi do obróbki osocza (4x10 ml na punkt czasowy) zostaną zebrane po włączeniu osobnika i przed Dniem 1 Cyklu 1, przed Dniem 1 Cyklu 2 badanego leczenia, w dniu operacji (przed operacją) i jeden miesiąc po operacji.

Wszystkie próbki biologiczne pobrane (biopsja przed zabiegiem, materiał z operacji oraz wszystkie próbki krwi) w ramach badania są obowiązkowe. Próbki z biopsji piersi oraz obrazowa ocena guza (USG piersi) wykonane przed podpisaniem badania ICF nie są dopuszczone do oceny punktów końcowych badania i powinny być powtórzone w wymaganym przedziale czasowym badania.

Informacje dotyczące przeżycia pacjenta i nawrotu choroby zostaną zebrane co najmniej 30 miesięcy od daty zakończenia leczenia w ramach badania (tj. ostatniej wizyty ostatniego uczestnika w miesiąc po dniu operacji, patrz definicja w punkcie 11.3). Zbieranie danych będzie odbywać się na podstawie kart medycznych, jeśli wizyta kontrolna została przeprowadzona nie wcześniej niż w lutym 2022 r. Jeśli brakuje danych w kartach medycznych (tj. utrata kontaktu), zostanie wykonany telefon do lekarza pierwszego kontaktu pacjenta.

Podstawowy cel :

• Identyfikacja biomarkerów oporności na 4-miesięczne przedoperacyjne leczenie palbociclibem i terapią hormonalną definiowaną jako stabilna lub postępująca choroba za pomocą ultrasonografii (w oparciu o kryteria WHO) przy użyciu RNA-seq wyjściowej biopsji guza.

Cele drugorzędne:

• Identyfikacja biomarkerów oporności na 4-miesięczną przedoperacyjną terapię hormonalną i palbocyklib poprzez korelację odpowiedzi nowotworu za pomocą obrazowania ultrasonograficznego (obowiązkowo) lub rezonansu magnetycznego (opcjonalnie) (odpowiedź będzie oceniana jako ciągła lub zmienna kategoryczna) z sekwencją RNA wyjściowa biopsja guza
• Identyfikacja biomarkerów oporności na 4-miesięczne przedoperacyjne leczenie palbociclibem i terapią hormonalną zdefiniowaną jako obciążenie chorobą resztkową, RCB 3 przy użyciu RNA-seq wyjściowej biopsji guza
• Identyfikacja biomarkerów oporności na 4-miesięczną przedoperacyjną terapię hormonalną i palbociclib zdefiniowanych jako wysoki GGI na podstawie RNA-seq resztkowego guza podczas operacji z wykorzystaniem RNA-seq wyjściowej biopsji guza
• Zrozumienie mechanizmów oporności na kombinację terapii hormonalnej i palbocyklibu poprzez porównanie transkryptomu guzów na początku badania i podczas operacji przy użyciu sekwencji RNA-seq
• Ocena bezpieczeństwa połączenia palbocyklibu z terapią hormonalną
• Ocena roli ctDNA osocza w monitorowaniu odpowiedzi/oporności na leczenie przedoperacyjne z zastosowaniem terapii hormonalnej i palbocyklibu
• Walidacja/dalsze udoskonalanie 11-genowej sygnatury ekspresji związanej z odpowiedzią/opornością na palbociclib i leczenie hormonalne

Cele eksploracyjne:

• Aby porównać zmiany w składzie klonalnym, zmiany transkryptomiczne i zmiany w stanie otwartej chromatyny komórek nowotworowych przy użyciu połączonej analizy genomowej i transkryptomicznej (G&T) pojedynczej komórki nowotworowej oraz analizy dostępności chromatyny pojedynczej komórki nowotworowej wyjątkowo reagujących i wyjątkowych niereagujących. W oparciu o powyższe wyniki można przeprowadzić dodatkowe analizy zbiorcze lub analizy pojedynczych komórek w całej badanej kohorcie.

• Aby ocenić powiązania między przeżyciem pacjenta (przeżycie bez odległego nawrotu, przeżycie bez nawrotu, przeżycie bez choroby inwazyjnej, przeżycie całkowite) a następującymi czynnikami:

  • Charakterystyka kliniczno-patologiczna guza i inne biomarkery na początku badania i/lub zabiegu chirurgicznego i/lub ich zmiany
  • Monitorowanie ctDNA osocza