NeoadjuvanttibiomarkkeriTuTKIMUS Palbociclibistä yhdistettynä endokriiniseen terapiaan estrogeenireseptoripositiivisessa/HER2-negatiivisessa rintasyövässä (NeoRHEA) (NeoRHEA)

Tämä on avoin, yksihaarainen, vaiheen 2 tutkimus, johon osallistuu pre- tai postmenopausaalisia naisia, joilla on ER-positiivinen, HER2-negatiivinen varhainen rintasyöpä. Koehenkilö saa 4 sykliä palbosiklibiä 125 mg (jokainen palbosiklib-sykli koostuu hoidosta päivältä 1. päivä 21. päivään, jota seuraa viikon lepo) yhdistettynä jatkuvaan endokriiniseen hoitoon (kukin endokriinisen hoidon sykli koostuu hoidosta päivältä 1. päivä 28.).

Endokriininen hoito määräytyy tutkimusseulonnassa arvioitavan kohteen vaihdevuodet tilan mukaan.

Postmenopausaalisilla potilailla: endokriininen hoito koostuu 2,5 mg:n jatkuvasta letrotsoliannoksesta.

Premenopausaalisilla tai perimenopausaalisilla potilailla: Endokriininen hoito koostuu tamoksifeenista 20 mg jatkuvasti, yhdistettynä tai ilman gosereliinia 3,6 mg kuukaudessa paikallisen tutkijan harkinnan mukaan.

Endokriinisen hoidon tulee jatkua molemmissa ryhmissä palbosiklib-hoidon viimeiseen päivään (eli leikkausta edeltävään päivään).

Kohteen vaste hoitoon arvioidaan ennen neljää hoitojaksoa ja sen jälkeen ultraäänellä hoidon vasteen määrittämiseksi. Hoidon jälkeinen ultraääni tulee tehdä 7–10 päivää ennen leikkausta (enintään 3 päivän viive, jos leikkauspäivä viivästyy).

Leikkaus suoritetaan 4-8 päivää tutkimuksen 4. syklin päättymisen jälkeen.

Biopsianäytteet kerätään sen jälkeen, kun koehenkilö on sisällytetty tutkimukseen ja ennen 1. päivän tutkimushoidon sykliä 1 (esihoitobiopsia), ja ne koostuvat neljän ydinbiopsian keräämisestä (2 FFPE ja 2 Frozen).

FFPE ja pakastemateriaali kerätään jäljelle jääneestä leikkausmateriaalista sen jälkeen, kun on säilytetty riittävästi ja asiaankuuluvia osia potilaan diagnoosin tai hoidon vahvistamiseksi, parantamiseksi tai täydentämiseksi.

Yksi kokoverinäyte (1 x 10 ml) kerätään myös potilaan sisällyttämisen jälkeen ja ennen tutkimushoidon 1. päivän sykliä 1.

Verinäytteet plasmakäsittelyä varten (4 x 10 ml ajankohtaa kohti) kerätään potilaan sisällyttämisen jälkeen ja ennen päivän 1 sykliä 1, ennen päivän 1 sykliä 2 tutkimushoitoa, leikkauspäivänä (ennen leikkausta) ja kuukauden kuluttua leikkauksesta.

Kaikki tutkimuksessa kerätyt biologiset näytteet (esikäsittelybiopsia, leikkauksesta saatu materiaali ja kaikki verinäytteet) ovat pakollisia. Ennen tutkimuksen ICF:n allekirjoittamista suoritettuja rintojen biopsianäytteitä ja kuvantamiskasvainarviointia (rintojen ultraäänitutkimus) ei hyväksytä tutkimuksen päätepisteiden arviointiin, ja ne on toistettava vaaditun tutkimuksen aikaikkunan sisällä.

Tietoja potilaan eloonjäämisestä ja taudin uusiutumisesta kerätään vähintään 30 kuukauden kuluttua tutkimushoidon päättymispäivästä (eli viimeisen koehenkilön viimeisestä käynnistä kuukauden kuluttua leikkauspäivästä, katso määritelmä kappaleessa 11.3). Tiedonkeruu tehdään lääketieteellisten korttien perusteella, jos seurantakäynti on tehty aikaisintaan helmikuussa 2022. Jos tiedot puuttuvat lääketieteellisistä kartoista (esim. seurannan katoaminen), soitetaan potilaan yleislääkärille.

Ensisijainen tavoite:

• Tunnistaa resistenssin biomarkkerit 4 kuukauden preoperatiiviselle palbosiklib-hoidolle ja endokriiniselle hoidolle, joka määritellään stabiiliksi tai eteneväksi sairaudeksi ultraäänellä (WHO:n kriteerien perusteella) käyttämällä perustason kasvainbiopsian RNA-sekvenssiä.

Toissijaiset tavoitteet:

• Resistenssin biomarkkerien tunnistaminen endokriinisen hoidon ja palbosiklibin 4 kuukauden preoperatiiviselle hoidolle korreloimalla kasvainvastetta ultraäänikuvauksella (pakollinen) tai magneettikuvauksella (valinnainen) (vaste arvioidaan jatkuvana tai kategorisena muuttujana) RNA-sekvenssin kanssa perustason kasvainbiopsia
• Resistenssin biomarkkerien tunnistamiseksi 4 kuukauden preoperatiiviselle palbosiklib-hoidolle ja endokriiniselle hoidolle, joka määritellään taudin jäännöstaakana, RCB 3 käyttäen perustason kasvainbiopsian RNA-sekvenssiä
• Tunnistaa resistenssin biomarkkerit 4 kuukauden endokriinisen hoidon preoperatiiviselle hoidolle ja palbosiklibille, joka määritellään GGI-korkeaksi jäännöskasvaimen RNA-sekvenssin perusteella leikkauksessa käyttämällä perustason kasvainbiopsian RNA-sekvenssiä
• Ymmärtää resistenssin mekanismeja endokriinisen hoidon ja palbosiklibin yhdistelmälle vertaamalla kasvainten transkriptiota lähtötilanteessa ja leikkauksessa RNA-seq:n avulla
• Palbosiklibin ja endokriinisen hoidon yhdistelmän turvallisuuden arvioiminen
• Arvioida plasman ctDNA:n roolia vasteen/resistenssin seurannassa preoperatiiviselle endokriiniselle hoidolle ja palbosiklibille
• Palbosiklib- ja endokriinisen hoidon vasteeseen/resistenssiin liittyvän 11 ​​geenin ilmentymisallekirjoituksen validoimiseksi/jalostamiseksi

Tutkimustavoitteet:

• Vertaamaan muutoksia kasvainsolujen klonaalisessa koostumuksessa, transkriptomisissa ja avoimessa kromatiinitilassa käyttämällä yhdistettyä genomista ja transkriptomista (G&T) yksittäisen kasvainsoluanalyysin ja kromatiinin saavutettavuuden yksittäisten kasvainsolujen analyysiä poikkeuksellisista reagoivista ja poikkeuksellisista ei-vastevastaajista. Yllä olevien tulosten perusteella voitiin suorittaa lisää joukko- tai yksisoluanalyysejä koko tutkimuskohortissa.

• Arvioidakseen yhteyksiä potilaiden eloonjäämisen (kaukainen eloonjääminen ilman uusiutumista, uusiutumisvapaa eloonjääminen, invasiivisista sairauksista vapaa eloonjääminen, kokonaiseloonjääminen) ja seuraavien välillä:

  • Kasvaimen klinikopatologiset ominaisuudet ja muut biomarkkerit lähtötilanteessa ja/tai leikkauksessa ja/tai niiden muutokset
  • Plasman ctDNA-seuranta