Neoadjuvant biomarkörsforskningsstudie av Palbociclib kombinerat med endokrin terapi vid östrogenreceptorpositiv/HER2-negativ bröstcancer (NeoRHEA) (NeoRHEA)

Detta är en öppen, enarmad, fas 2-studie som kommer att inkludera före eller postmenopausala kvinnliga försökspersoner som har ER-positiv, HER2-negativ tidig bröstcancer. Försökspersonen kommer att få 4 cykler av palbociclib 125 mg (varje cykel av palbociclib består av behandling från D1 till D21 följt av en veckas vila) kombinerat med endokrin terapi som ges kontinuerligt (varje cykel av endokrin terapi består av behandling från D1 till D28).

Den endokrina behandlingen kommer att bestämmas i enlighet med klimakteriets status för patienten som utvärderas vid studiescreeningen.

För postmenopausala patienter: endokrin behandling kommer att bestå av letrozol 2,5 mg kontinuerligt.

För pre-menopausala eller peri-menopausala patienter: endokrin terapi kommer att bestå av tamoxifen 20 mg kontinuerligt, kombinerat eller inte med goserelin 3,6 mg varje månad enligt den lokala prövarens bedömning.

Endokrin behandling för båda grupperna ska fortsätta till sista dagen av palbociclib-behandlingen (dvs dagen före operationen).

Patientens svar på terapin kommer att utvärderas före och efter de 4 behandlingscyklerna med ultraljud för att bestämma svaret på terapin. Ultraljud efter behandling bör utföras 7 till 10 dagar före operationen (med en maximal fördröjning på 3 dagar vid försenat operationsdatum).

Kirurgi kommer att utföras 4 till 8 dagar efter slutet av den fjärde cykeln av studiebehandlingen.

Biopsiprover kommer att samlas in efter försökspersonens inkludering i studien och före Dag 1 Cykel 1 av studiebehandlingen (förbehandlingsbiopsi) och kommer att bestå av insamling av 4 kärnbiopsier (2 FFPE och 2 Frozen).

FFPE och fruset material kommer att samlas in från det kirurgiska material som blir över, efter att tillräckliga och relevanta delar har behållits för att fastställa, förbättra eller komplettera diagnosen eller behandlingen av patienten.

Ett helblodsprov (1x10 ml) kommer också att tas efter försökspersonens inkludering och före dag 1, cykel 1 av studiebehandlingen.

Blodprover för plasmabearbetning (4x10 ml per tidpunkt) kommer att samlas in efter patientens inkludering och före dag 1, cykel 1, före dag 1, cykel 2 av studiebehandlingen, vid operationsdagen (före operationen) och en månad efter operationen.

Alla biologiska prover som samlas in (biopsi före behandling, material från operation och alla blodprover) inom studien är obligatoriska. Bröstbiopsiproverna såväl som avbildande tumörbedömning (ultrasjudsbröst) som utförts före underskriften av studiens ICF är inte tillåtna för bedömning av studiens slutpunkter och bör upprepas inom det erforderliga studietidsfönstret.

Information om patientens överlevnad och återfall av sjukdomen kommer att samlas in minst 30 månader från datumet för studiebehandlingens slut (dvs. sista besöket av den sista patienten en månad efter operationsdagen, se definition i punkt 11.3). Datainsamling kommer att göras baserat på medicinska diagram om ett uppföljningsbesök gjordes tidigast i februari 2022. Om data saknas i medicinska diagram (dvs. förlust av uppföljning) kommer ett telefonsamtal till ämnets allmänläkare att göras.

Huvudmål :

• Att identifiera biomarkörer för resistens mot en 4-månaders preoperativ behandling av palbociclib plus endokrin terapi definierad som stabil eller progressiv sjukdom genom ultraljud (baserat på WHO-kriterier) med användning av RNA-seq av baslinjetumörbiopsi.

Sekundära mål:

• Att identifiera biomarkörer för resistens mot en 4-månaders preoperativ behandling av endokrin terapi och palbociclib genom att korrelera tumörsvar med ultraljud (obligatoriskt) eller magnetisk resonans (valfritt) (svaret kommer att bedömas som kontinuerlig eller kategorisk variabel) med RNA-seq av baslinjetumörbiopsi
• För att identifiera biomarkörer för resistens mot en 4-månaders preoperativ behandling av palbociclib plus endokrin terapi definierad som kvarvarande sjukdomsbörda, RCB av 3 med hjälp av RNA-seq av baslinjetumörbiopsi
• För att identifiera biomarkörer för resistens mot en 4-månaders preoperativ behandling av endokrin terapi och palbociclib definierad som GGI hög av RNA-seq av den kvarvarande tumören vid operation med RNA-seq av baslinjetumörbiopsi
• Att förstå mekanismer för resistens mot kombinationen av endokrin terapi och palbociclib genom att jämföra transkriptomet av tumörer vid baslinjen och vid operation med RNA-seq.
• För att utvärdera säkerheten för kombinationen av palbociclib plus endokrin behandling
• Att utvärdera rollen av plasma-ctDNA vid övervakning av respons/resistens mot preoperativ behandling med endokrin terapi och palbociclib
• Att validera/förfina en 11-geners uttryckssignatur associerad med respons/resistens mot palbociclib och endokrin behandling

Undersökande mål:

• För att jämföra förändringar i klonal sammansättning, transkriptomiska förändringar och förändringar i det öppna kromatintillståndet hos tumörceller med hjälp av en kombinerad genomisk och transkriptomisk (G&T) analys av enstaka tumörceller och analys av enkla tumörceller för kromatintillgänglighet av exceptionella responders och exceptionella icke-svarare. Baserat på ovanstående resultat kunde ytterligare bulk- eller encellsanalyser i hela studiekohorten utföras.

• Att utvärdera samband mellan patientöverlevnad (avlägsen återfallsfri överlevnad, återfallsfri överlevnad, invasiv sjukdomsfri överlevnad, total överlevnad) och följande:

  • Tumörklinikopatologiska egenskaper och andra biomarkörer vid baslinjen och/eller kirurgi och/eller deras förändringar
  • Plasma ctDNA-övervakning