Palbociclib联合内分泌治疗雌激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌（NeoRHEA）的新辅助生物标志物研究 (NeoRHEA)

这是一项开放标签、单臂、2 期试验，将包括绝经前或绝经后女性受试者，这些受试者患有 ER 阳性、HER2 阴性的早期乳腺癌。 受试者将接受 4 个周期的 palbociclib 125 mg（每个周期的 palbociclib 包括从 D1 到 D21 的治疗，然后休息一周）并连续给予内分泌治疗（每个周期的内分泌治疗包括从 D1 到 D28 的治疗）。

内分泌治疗将根据研究筛选时评估的受试者的绝经状态来确定。

对于绝经后受试者：内分泌治疗将包括连续使用来曲唑 2.5 mg。

对于绝经前或围绝经期受试者：内分泌治疗包括连续服用他莫昔芬 20 mg，联合或不联合戈舍瑞林 3.6 mg，由当地研究者决定。

两组的内分泌治疗应持续到 palbociclib 治疗的最后一天（即手术前一天）。

受试者对治疗的反应将在 4 个治疗周期之前和之后通过超声进行评估以确定对治疗的反应。 治疗后超声应在手术前 7 至 10 天进行（如果延迟手术日期，最多延迟 3 天）。

手术将在第 4 个研究治疗周期结束后 4 至 8 天进行。

将在受试者纳入研究后和研究治疗的第 1 周期（治疗前活检）之前收集活检样本，并将包括 4 个核心活检（2 个 FFPE 和 2 个冷冻）的收集。

在保留足够的相关部分以建立、改进或补充受试者的诊断或治疗后，将从剩余的手术材料中收集 FFPE 和冷冻材料。

在受试者纳入后和研究治疗的第 1 周期第 1 天之前，还将收集一份全血样本 (1x10 mL)。

用于血浆处理的血样（每个时间点 4x10 mL）将在受试者纳入后、第 1 周期第 1 天之前、研究治疗的第 1 周期第 2 天之前、手术日（手术前）和手术后一个月收集。

研究中收集的所有生物样本（治疗前活检、手术材料和所有血液样本）都是强制性的。 在研究 ICF 签名之前进行的乳腺活检样本和影像学肿瘤评估（超声乳腺）不可用于评估研究终点，应在要求的研究时间窗内重复进行。

将在研究治疗结束之日起至少 30 个月内收集有关患者存活率和疾病复发的信息（即最后一位受试者在手术后一个月的最后一次就诊，参见第 11.3 段中的定义）。 如果不早于 2022 年 2 月进行了随访，将根据病历收集数据。 如果数据从医疗图表中丢失（即 失访），将给受试者的全科医生打电话。

主要目标：

• 使用基线肿瘤活检的RNA-seq 确定对4 个月术前palbociclib 加内分泌治疗耐药的生物标志物，该治疗通过超声（根据WHO 标准）定义为疾病稳定或进展。

次要目标：

• 通过将超声（强制性）或磁共振（可选）成像（反应将评估为连续或分类变量）的肿瘤反应与基线肿瘤活检
• 使用基线肿瘤活检的 RNA-seq 确定对 4 个月术前 palbociclib 加内分泌治疗耐药的生物标志物，定义为残留疾病负荷，3 例 RCB
• 使用基线肿瘤活检的 RNA-seq 通过手术残留肿瘤的 RNA-seq 确定对内分泌治疗和 palbociclib 的 4 个月术前治疗耐药的生物标志物定义为 GGI 高
• 通过使用 RNA-seq 比较基线和手术时肿瘤的转录组，了解内分泌治疗和 palbociclib 联合治疗的耐药机制
• 评估 palbociclib 联合内分泌治疗的安全性
• 评估血浆 ctDNA 在监测对内分泌治疗和 palbociclib 的术前治疗的反应/耐药性中的作用
• 验证/进一步完善与对 palbociclib 和内分泌治疗的反应/耐药相关的 11 基因表达特征

探索目标：

• 使用组合的基因组和转录组学 (G&T) 单肿瘤细胞分析和染色质可及性单肿瘤细胞分析对异常反应者和异常无反应者进行比较克隆组成的变化、转录组学变化和肿瘤细胞开放染色质状态的变化。 基于上述结果，可以在整个研究队列中进行额外的批量或单细胞分析。

• 评估患者生存（远处无复发生存、无复发生存、无侵袭性疾病生存、总生存）与以下各项之间的关联：

  • 基线和/或手术时的肿瘤临床病理学特征和其他生物标志物和/或其变化
  • 血浆ctDNA监测