Неоадъювантное исследование биомаркеров Палбоциклиб в сочетании с эндокринной терапией при эстроген-рецептор-позитивном/HER2-негативном раке молочной железы (NeoRHEA) (NeoRHEA)

Это открытое одногрупповое исследование фазы 2, в котором будут участвовать женщины до или после менопаузы с ER-положительным, HER2-отрицательным ранним раком молочной железы. Субъект получит 4 цикла палбоциклиба по 125 мг (каждый цикл палбоциклиба состоит из лечения с D1 по D21 с последующей неделей отдыха) в сочетании с непрерывной эндокринной терапией (каждый цикл эндокринной терапии состоит из лечения с D1 по D28).

Эндокринная терапия будет определяться в соответствии с менопаузальным статусом субъекта, оцениваемым при скрининге исследования.

Для субъектов в постменопаузе: эндокринная терапия будет состоять из 2,5 мг летрозола непрерывно.

Для субъектов в пременопаузе или перименопаузе: эндокринная терапия будет состоять из тамоксифена 20 мг непрерывно, в сочетании или без гозерелина 3,6 мг ежемесячно по усмотрению местного исследователя.

Эндокринную терапию в обеих группах следует продолжать до последнего дня лечения палбоциклибом (то есть за день до операции).

Реакцию субъекта на терапию будут оценивать до и после 4 циклов лечения с помощью ультразвука, чтобы определить реакцию на терапию. Ультразвуковое исследование после лечения должно быть выполнено за 7–10 дней до операции (с максимальной задержкой в ​​3 дня в случае переноса даты операции).

Операция будет проводиться через 4-8 дней после окончания 4-го цикла исследуемого лечения.

Образцы биопсии будут собраны после включения субъекта в исследование и до 1-го дня цикла 1 исследуемого лечения (биопсия перед лечением) и будут состоять из сбора 4 основных биопсий (2 FFPE и 2 замороженных).

FFPE и замороженный материал будут собираться из оставшегося операционного материала после того, как будет сохранено достаточное количество соответствующих частей для установления, улучшения или дополнения диагноза или лечения субъекта.

Один образец цельной крови (1x10 мл) также будет собран после включения субъекта и до 1-го дня цикла 1 исследуемого лечения.

Образцы крови для обработки плазмы (4x10 мл в момент времени) будут собираться после включения субъекта и до 1-го дня цикла 1, до 1-го дня 2-го цикла исследуемого лечения, в день операции (до операции) и через месяц после операции.

Все биологические образцы, собранные в рамках исследования (биопсия до лечения, материал после операции и все образцы крови), являются обязательными. Образцы биопсии молочной железы, а также визуализирующая оценка опухоли (ультразвуковое исследование груди), выполненные до подписи исследования ICF, недопустимы для оценки конечных точек исследования и должны быть повторены в течение требуемого временного окна исследования.

Информация о выживаемости пациентов и рецидивах заболевания будет собираться не менее чем через 30 месяцев с даты окончания исследуемого лечения (т. е. последний визит последнего пациента через месяц после дня операции, см. определение в параграфе 11.3). Сбор данных будет производиться на основании медицинских карт, если контрольный визит был проведен не ранее февраля 2022 года. Если данные отсутствуют в медицинских картах (т. потеря наблюдения), будет сделан телефонный звонок терапевту субъекта.

Основная цель :

• Идентифицировать биомаркеры резистентности к 4-месячному предоперационному лечению палбоциклибом в сочетании с эндокринной терапией, определяемой как стабильное или прогрессирующее заболевание с помощью ультразвука (на основе критериев ВОЗ) с использованием секвенирования РНК исходной биопсии опухоли.

Второстепенные цели:

• Идентифицировать биомаркеры резистентности к 4-месячному предоперационному лечению эндокринной терапией и палбоциклибом путем корреляции реакции опухоли с помощью ультразвуковой (обязательной) или магнитно-резонансной (факультативной) визуализации (ответ будет оцениваться как непрерывная или категориальная переменная) с секвенированием РНК исходная биопсия опухоли
• Для определения биомаркеров резистентности к 4-месячному предоперационному лечению палбоциклибом в сочетании с эндокринной терапией, определяемой как остаточное бремя болезни, RCB of 3 с использованием РНК-секвенирования исходной биопсии опухоли.
• Выявить биомаркеры резистентности к 4-месячному предоперационному лечению эндокринной терапией и палбоциклибом, определяемому как высокий уровень GGI с помощью РНК-секвенирования остаточной опухоли во время операции с использованием РНК-секвенирования исходной биопсии опухоли.
• Понять механизмы резистентности к комбинации эндокринной терапии и палбоциклиба путем сравнения транскриптома опухолей исходно и во время операции с использованием RNA-seq.
• Оценить безопасность комбинации палбоциклиба и эндокринной терапии.
• Оценить роль цтДНК плазмы в мониторинге ответа/резистентности к предоперационному лечению эндокринной терапией и палбоциклибом.
• Для подтверждения/дальнейшего уточнения сигнатуры экспрессии 11 генов, связанной с реакцией/резистентностью к палбоциклибу и эндокринной терапии.

Исследовательские цели:

• Сравнить изменения в клональном составе, транскриптомные изменения и изменения в состоянии открытого хроматина опухолевых клеток с использованием комбинированного геномного и транскриптомного (G&T) анализа одиночных опухолевых клеток и анализа доступности хроматина одиночных опухолевых клеток исключительных респондеров и исключительных нереспондеров. На основании приведенных выше результатов можно было бы провести дополнительный массовый анализ или анализ отдельных клеток во всей исследуемой когорте.

• Оценить связь между выживаемостью пациентов (отдаленной безрецидивной выживаемостью, безрецидивной выживаемостью, безрецидивной выживаемостью, общей выживаемостью) и следующими показателями:

  • Клинико-патологические характеристики опухоли и другие биомаркеры исходно и/или после операции и/или их изменения
  • Мониторинг цтДНК плазмы