Neoadjuvantní výzkum biomarkerů studie palbociklibu v kombinaci s endokrinní terapií u karcinomu prsu s pozitivním/negativním HER2 receptorem (NeoRHEA) (NeoRHEA)

Toto je otevřená, jednoramenná studie fáze 2, která bude zahrnovat ženy před nebo po menopauze, které mají ER-pozitivní, HER2-negativní časnou rakovinu prsu. Subjekt bude dostávat 4 cykly palbociklibu 125 mg (každý cyklus palbociklibu sestává z léčby od D1 do D21 s následným týdnem odpočinku) v kombinaci s kontinuální endokrinní terapií (každý cyklus endokrinní terapie se skládá z léčby od D1 do D28).

Endokrinní terapie bude stanovena podle menopauzálního stavu subjektu hodnoceného při screeningu studie.

Pro pacientky po menopauze: endokrinní terapie bude sestávat z letrozolu 2,5 mg nepřetržitě.

Pro premenopauzální nebo perimenopauzální subjekty: endokrinní terapie bude sestávat z tamoxifenu 20 mg kontinuálně, kombinovaného nebo nekombinovaného s goserelinem 3,6 mg měsíčně podle uvážení místního zkoušejícího.

Endokrinní terapie u obou skupin by měla pokračovat až do posledního dne léčby palbociklibem (tj. den před operací).

Odezva subjektu na terapii bude hodnocena před a po 4 cyklech léčby ultrazvukem, aby se určila odpověď na terapii. Poléčebný ultrazvuk by měl být proveden 7 až 10 dní před operací (s maximálním zpožděním 3 dnů v případě opožděného termínu operace).

Operace bude provedena 4 až 8 dnů po ukončení 4. cyklu studijní léčby.

Vzorky biopsie budou odebrány po zařazení subjektu do studie a před 1. dnem cyklu 1 studijní léčby (biopsie před léčbou) a budou sestávat z odběru 4 základních biopsií (2 FFPE a 2 zmrazené).

FFPE a zmrazený materiál budou odebrány z chirurgického materiálu, který zůstal, poté, co byl uchován dostatek a relevantní části pro stanovení, zlepšení nebo doplnění diagnózy nebo léčby subjektu.

Po zařazení subjektu a před 1. dnem cyklu 1 studijní léčby bude také odebrán jeden vzorek plné krve (1x10 ml).

Vzorky krve pro zpracování plazmy (4x10 ml na časový bod) budou odebrány po zařazení subjektu a před 1. dnem cyklu 1, před 1. dnem cyklu 2 studijní léčby, v den operace (před operací) a jeden měsíc po operaci.

Všechny odebrané biologické vzorky (biopsie před léčbou, materiál z operace a všechny vzorky krve) v rámci studie jsou povinné. Vzorky biopsie prsu, stejně jako zobrazovací hodnocení nádoru (ultrazvuk prsu) provedené před podpisem ICF studie, nejsou přípustné pro hodnocení koncových bodů studie a měly by být opakovány v požadovaném časovém okně studie.

Informace o přežití pacientů a recidivách onemocnění budou shromažďovány alespoň 30 měsíců od data ukončení studijní léčby (tj. poslední návštěva posledního subjektu jeden měsíc po dnu operace, viz definice v odstavci 11.3). Sběr dat bude prováděn na základě lékařských tabulek, pokud následná návštěva nebyla provedena dříve než v únoru 2022. Pokud údaje chybí v lékařských mapách (tj. ztráta sledování), bude zavolán praktickému lékaři subjektu.

Primární cíl:

• Identifikovat biomarkery rezistence na 4měsíční předoperační léčbu palbociklibu plus endokrinní terapii definovanou jako stabilní nebo progresivní onemocnění pomocí ultrazvuku (na základě kritérií WHO) pomocí RNA-seq výchozí biopsie nádoru.

Sekundární cíle:

• Identifikovat biomarkery rezistence na 4měsíční předoperační léčbu endokrinní terapie a palbociklibu korelací nádorové odpovědi pomocí ultrazvukového (povinného) nebo magnetického rezonančního (volitelného) zobrazení (odpověď bude hodnocena jako kontinuální nebo kategoricky proměnná) s RNA-sekv. základní biopsie nádoru
• K identifikaci biomarkerů rezistence na 4měsíční předoperační léčbu palbociklibu plus endokrinní terapii definovanou jako zátěž reziduální chorobou, RCB 3 pomocí RNA-seq základní biopsie nádoru
• Identifikovat biomarkery rezistence na 4měsíční předoperační léčbu endokrinní terapie a palbociklib definované jako GGI high pomocí RNA-seq reziduálního nádoru při operaci pomocí RNA-seq základní biopsie nádoru
• Porozumět mechanismům rezistence ke kombinaci endokrinní terapie a palbociklibu porovnáním transkriptomu nádorů na začátku a při operaci pomocí RNA-seq
• Zhodnotit bezpečnost kombinace palbociklibu plus endokrinní terapie
• Zhodnotit roli plazmatické ctDNA při sledování odpovědi/rezistence na předoperační léčbu endokrinní terapií a palbociklibem
• Pro ověření/další zpřesnění podpisu exprese 11 genů spojeného s odpovědí/rezistencí na palbociklib a endokrinní léčbu

Průzkumné cíle:

• Porovnat změny v klonálním složení, transkriptomické změny a změny v otevřeném chromatinovém stavu nádorových buněk pomocí kombinované analýzy genomických a transkriptomických (G&T) jednotlivých nádorových buněk a analýzy dostupnosti jednotlivých nádorových buněk chromatinu u výjimečných respondérů a výjimečných nereagujících. Na základě výše uvedených výsledků bylo možné provést další hromadné analýzy nebo analýzy jednotlivých buněk v celé kohortě studie.

• Vyhodnotit souvislosti mezi přežitím pacienta (přežití na dálku bez relapsu, přežití bez relapsu, přežití bez invazivního onemocnění, celkové přežití) a následující:

  • Klinicko-patologické charakteristiky nádoru a další biomarkery na počátku a/nebo operaci a/nebo jejich změny
  • Monitorování plazmové ctDNA