Neoadjuváns biomarker-kutatás A Palbociclib endokrin terápiával kombinált vizsgálata ösztrogénreceptor-pozitív/HER2-negatív emlőrákban (NeoRHEA) (NeoRHEA)

Ez egy nyílt elrendezésű, egykarú, 2. fázisú vizsgálat, amely ER-pozitív, HER2-negatív korai emlőrákban szenvedő, menopauza előtti vagy posztmenopauzás nőket is magában foglal. Az alany 4 ciklusban kap 125 mg palbociklibet (minden palbociklib ciklus a D1-től D21-ig tartó kezelésből, majd egy hét pihenőből áll), kombinálva folyamatos endokrin terápiával (az endokrin terápia minden ciklusa D1-től D28-ig terjedő kezelésből áll).

Az endokrin terápia a vizsgálati szűrés során értékelt alany menopauzás állapota alapján kerül meghatározásra.

Posztmenopauzás betegek: az endokrin terápia folyamatosan 2,5 mg letrozolból áll.

Premenopauzális vagy perimenopauzális alanyok esetében: az endokrin terápia folyamatosan 20 mg tamoxifenből áll, havi 3,6 mg goserelinnal kombinálva vagy anélkül, a helyi vizsgáló döntése alapján.

Mindkét csoport endokrin terápiáját a palbociclib-kezelés utolsó napjáig (azaz a műtét előtti napig) kell folytatni.

Az alany terápiára adott válaszát a 4 kezelési ciklus előtt és után ultrahanggal értékeljük, hogy meghatározzuk a terápiára adott választ. A kezelés utáni ultrahangot a műtét előtt 7-10 nappal kell elvégezni (késett műtét esetén legfeljebb 3 nap késéssel).

A műtétet 4-8 nappal a vizsgálati kezelés 4. ciklusának vége után hajtják végre.

A biopsziás mintákat az alanynak a vizsgálatba való bevonása után és a vizsgálati kezelés 1. napi ciklusa előtt (kezelés előtti biopszia) kell gyűjteni, és 4 magbiopszia (2 FFPE és 2 fagyasztott) gyűjtéséből áll.

Az FFPE-t és a fagyasztott anyagot a megmaradt sebészeti anyagból gyűjtik össze, miután elegendő és releváns alkatrészt megtartottak az alany diagnózisának vagy kezelésének megállapításához, javításához vagy kiegészítéséhez.

Egy teljes vérmintát (1x10 ml) is gyűjtünk az alany felvétele után és a vizsgálati kezelés 1. napi ciklusa előtt.

A plazmafeldolgozáshoz szükséges vérmintákat (időpontonként 4x10 ml) az alany bevonása után és az 1. nap 1. ciklusa előtt, a vizsgálati kezelés 1. napi 2. ciklusa előtt, a műtét napján (műtét előtt) és egy hónappal a műtét után veszik.

A vizsgálat során begyűjtött összes biológiai minta (kezelés előtti biopszia, műtéti anyag és minden vérminta) kötelező. Az emlőbiopsziás minták, valamint a vizsgálati ICF aláírása előtt végzett képalkotó tumorértékelés (ultrahangos emlő) nem használhatók a vizsgálati végpontok értékelésére, és azokat a szükséges vizsgálati időablakon belül meg kell ismételni.

A betegek túlélésével és a betegség kiújulásával kapcsolatos információkat legalább 30 hónapig kell gyűjteni a vizsgálati kezelés befejezésének időpontjától (vagyis az utolsó alany utolsó látogatásától egy hónappal a műtét napját követően, lásd a 11.3. bekezdésben található meghatározást). Az adatgyűjtést orvosi grafikonok alapján végezzük, ha utóellenőrzésre nem korábban, mint 2022 februárjában került sor. Ha az adatok hiányoznak az orvosi kártyákról (pl. nyomon követés elvesztése), fel kell hívni az alany háziorvosát.

Az elsődleges célkítűzés :

• A 4 hónapos preoperatív palbociclib-kezeléssel és endokrin terápiával szembeni rezisztencia biomarkereinek azonosítása ultrahanggal (WHO kritériumok alapján) az alapvonal tumorbiopszia RNS-seq-jának felhasználásával.

Másodlagos célok:

• Az endokrin terápia és a palbociclib 4 hónapos preoperatív kezelésével szembeni rezisztencia biomarkereinek azonosítása a tumorválasz ultrahanggal (kötelező) vagy mágneses rezonancia (opcionális) képalkotással (a választ folyamatos vagy kategorikus változóként értékeljük) az RNS-szekvenciával. kiindulási tumor biopszia
• A 4 hónapos preoperatív palbociclib-kezeléssel és endokrin terápiával szembeni rezisztencia biomarkereinek azonosítására, amelyet reziduális betegségteherként határoztak meg, 3-as RCB-t az alapvonal tumorbiopszia RNS-seq-jának felhasználásával.
• Az endokrin terápia 4 hónapos preoperatív kezelésével szembeni rezisztencia biomarkereinek azonosítása és a residuális tumor RNS-szekvenciája szerint magas GGI-ként definiált palbociclib a műtét során az alapvonal tumorbiopszia RNS-szekvenciájának felhasználásával
• Az endokrin terápia és a palbociklib kombinációjával szembeni rezisztencia mechanizmusainak megértése a daganatok kiindulási és műtéti transzkriptumának összehasonlításával RNS-seq segítségével
• A palbociklib és az endokrin terápia kombinációjának biztonságosságának értékelése
• A plazma ctDNS szerepének értékelése a preoperatív endokrin terápiával és palbociklib kezelésre adott válasz/rezisztencia monitorozásában
• A palbociclib-re és az endokrin kezelésre adott válaszhoz/rezisztenciához kapcsolódó 11 génből álló expressziós aláírás validálása/további finomítása

Kutatási célok:

• A tumorsejtek klonális összetételében, transzkriptomikus változásaiban és nyitott kromatin állapotában bekövetkezett változások összehasonlítása kombinált genomikus és transzkriptomikus (G&T) egytumorsejt-analízis, valamint a kivételes válaszadók és kivételesen nem reagálók kromatin hozzáférhetőségi egytumorsejt-analízise segítségével. A fenti eredmények alapján további tömeges vagy egysejt-elemzések végezhetők el a teljes vizsgálati kohorszban.

• A betegek túlélése (távoli relapszusmentes túlélés, relapszusmentes túlélés, invazív betegségmentes túlélés, teljes túlélés) és a következők közötti összefüggések értékelése:

  • Tumor klinikopatológiai jellemzői és egyéb biomarkerek a kiinduláskor és/vagy műtétkor és/vagy ezek változásai
  • Plazma ctDNS monitorozás