Fase II-studie van AZD2014 bij TSC1/2-gemuteerde of TSC1/2 nul-GC-patiënten als tweedelijns chemotherapie

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van volledig geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
2. Patiënten moeten ≥20 jaar oud zijn.

3. Gevorderd adenocarcinoom van de maag (inclusief GEJ) dat is gevorderd tijdens of na eerstelijnsbehandeling.

   • Het eerstelijnsregime moet een op doublet 5-fluoropyrimidine en op platina gebaseerd regime bevatten.
   • Terugval binnen 6 maanden na voltooiing van adjuvante/neoadjuvante chemotherapie met doublet 5-fluoropyrimidine en op platina gebaseerd regime kan worden overwogen als eerstelijnsbehandeling.
   • Aanvaardbare voorafgaande chemotherapieregimes voor dit protocol zijn chemotherapieregimes die Immune Target agent-therapie omvatten. (zoals een pembrolizumab, ramucirumab enz.)
4. Eerdere adjuvante/neoadjuvante chemotherapie is toegestaan, mits deze meer dan 6 maanden voor aanvang van de eerstelijnsbehandeling is voltooid.
5. Verstrekking van een tumormonster (van een tumormonster (van een tumormonster (van een tumormonster (van een tumormonster (van een resectie of biopsie)er een resectie of biopsie)er een resectie of biopsie)er een resectie of biopsie ) er een resectie of biopsie) er een resectie of biopsie) er een resectie of biopsie) er een resectie of biopsie) er een resectie of biopsie) er een resectie of biopsie) er een resectie of biopsie) er een resectie of biopsie) er een resectie of biopsie)
6. Patiënten met TSC1/2-mutatie of nul in de VIKTORY-studie. (De VIKTORY-studie gebruikt Ion Torrent PGM om te screenen op een panel van kankermutaties en een panel voor variaties in het aantal nanostring-kopieën (zie addendum voor de VIKTORY-studie). Typen TSC1/2-mutaties voor deze proef werden gedefinieerd in de VIKTORY-laboratoriumhandleiding
7. Patiënten zijn bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken.
8. ECOG-prestatiestatus 0-2.
9. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 3 maanden vanaf de voorgestelde datum van de eerste dosis.

10. Patiënten moeten een acceptabele beenmerg-, lever- en nierfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

    - Hemoglobine ≥9,0 g/dL (transfusie toegestaan)

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Witte bloedcellen (WBC) > 3 x 109/L
    • Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L (transfusie toegestaan)
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn
    • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x institutionele ULN
11. Ten minste één meetbare laesie die nauwkeurig kan worden beoordeeld door middel van beeldvorming of lichamelijk onderzoek bij baseline- en vervolgbezoeken.
12. Negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na studiebehandeling, bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten geschikte anticonceptiemaatregelen gebruiken (twee vormen van zeer betrouwbare methoden), mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan voordat met de dosering wordt begonnen. Of patiënten moeten bewijs hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door bij de screening aan een van de volgende criteria te voldoen: Postmenopauzaal - gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroisch gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen. Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders

Uitsluitingscriteria:

• 1. Meer dan één eerder chemotherapieschema (behalve adjuvante/neoadjuvante chemotherapie met een wash-outperiode van meer dan 6 maanden) voor de behandeling van maagkanker in een gevorderd stadium.

  2. Elke eerdere behandeling met PIK3CA-, AKT- of mTOR-remmer of middelen met gemengde PI3K/mTOR-activiteit.

  3. Patiënten met tweede primaire kanker, behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de cervix, of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≤5 jaar.

  4. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken. 5. Eerdere grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving. 6. Voor AZD2014: Blootstelling aan krachtige of matige remmers of inductoren van CYP3A4/5 indien ingenomen binnen de vermelde wash-out-perioden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling 8. Met uitzondering van alopecia, alle aanhoudende toxiciteiten (>CTCAE graad 1) veroorzaakt door eerdere kankertherapie.

  9. Darmobstructie of CTCAE graad 3 of graad 4 bovenste GI-bloeding binnen 4 weken voor de inschrijving.

  10. Rust-ECG met meetbare QTcB > 450 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.

  11. Patiënten met hartproblemen als volgt: ongecontroleerde hypertensie (BP ≥150/95 mmHg ondanks medische therapie) Linkerventrikel-ejectiefractie <55% gemeten door echocardiografie, Atriumfibrilleren met een ventriculaire frequentie >100 bpm op ECG in rust Symptomatisch hartfalen (NYHA graad II-IV), eerdere of huidige cardiomyopathie, ernstige hartklepaandoening, ongecontroleerde angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische therapie), acuut coronair syndroom binnen 6 maanden vóór aanvang van de behandeling 12. Actieve of onbehandelde hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg Patiënten met behandelde hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg komen in aanmerking als ze minimale neurologische symptomen hebben, bewijs van stabiele ziekte (gedurende ten minste 1 maand) of respons op follow-up scan, en geen behandeling met corticosteroïden nodig hebben gedurende ≥ 1 week .

  13. Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven of kinderen krijgen 14. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, actieve infectie, actieve bloedingsdiathese of niertransplantatie, inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat hij hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) heeft 15. Patiënten met proteïnurie (3+ op peilstokanalyse)