Ensaio de Fase II de AZD2014 em pacientes TSC1/2 mutante ou TSC1/2 nulo GC como quimioterapia de segunda linha

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento totalmente informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
2. Os pacientes devem ter ≥20 anos de idade.

3. Adenocarcinoma gástrico avançado (incluindo GEJ) que progrediu durante ou após a terapia de primeira linha.

   • O regime de 1ª linha deve conter 5-fluoropirimidina dupla e regime à base de platina.
   • A recaída dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante/neoadjuvante contendo 5-fluoropirimidina dupla e regime à base de platina pode ser considerada como terapia de 1ª linha.
   • Os regimes de quimioterapia anteriores aceitáveis ​​para este protocolo são os regimes de quimioterapia que incluem a terapia com o agente alvo imunológico. (como pembrolizumabe, ramucirumabe, etc.)
4. A quimioterapia adjuvante/neoadjuvante anterior é permitida, se concluída mais de 6 meses antes do início da terapia de 1ª linha.
5. Fornecimento de amostra de tumor (de eith amostra de tumor (de eith amostra de tumor (de eith amostra de tumor (de eith amostra de tumor (de uma ressecção ou biópsia) ou de uma ressecção ou biópsia) ou de uma ressecção ou biópsia) ou de uma ressecção ou biópsia ) er uma ressecção ou biópsia) er uma ressecção ou biópsia) er uma ressecção ou biópsia) er uma ressecção ou biópsia) er uma ressecção ou biópsia) er uma ressecção ou biópsia) er uma ressecção ou biópsia) er uma ressecção ou biópsia)
6. Pacientes com mutação TSC1/2 ou nula através do estudo VIKTORY. (O estudo VIKTORY usa Ion Torrent PGM para rastrear um painel de mutações de câncer e painel de variação do número de cópias de nanostrings (consulte o adendo para o estudo VIKTORY). Os tipos de mutação TSC1/2 para este estudo foram definidos no manual do laboratório VIKTORY
7. Os pacientes estão dispostos e aptos a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
8. Status de desempenho ECOG 0-2.
9. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 3 meses a partir da data proposta para a primeira dose.

10. Os pacientes devem ter medula óssea, fígado e função renal aceitáveis ​​medidos dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

    - Hemoglobina ≥9,0 g/dL (transfusão permitida)

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Glóbulos brancos (WBC) > 3 x 109/L
    • Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L (transfusão permitida)
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional
11. Pelo menos uma lesão mensurável que pode ser avaliada com precisão por imagem ou exame físico na linha de base e nas visitas de acompanhamento.
12. Teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias após o tratamento do estudo, confirmado antes do tratamento no dia 1. As pacientes com potencial para engravidar devem usar medidas contraceptivas adequadas (duas formas de métodos altamente confiáveis) não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem. Ou As pacientes devem ter evidências de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios no rastreio: Pós-menopausa - definida como idade superior a 50 anos e amenorreica durante pelo menos 12 meses após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos. Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária

Critério de exclusão:

• 1. Mais de um regime de quimioterapia anterior (exceto para quimioterapia adjuvante/neoadjuvante com período de wash out superior a 6 meses) para o tratamento de câncer gástrico em estágio avançado.

  2. Qualquer tratamento anterior com inibidor PIK3CA, AKT ou mTOR ou agentes com atividade mista PI3K/mTOR.

  3. Pacientes com segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≤ 5 anos.

  4. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral. 5. Grande cirurgia anterior nas 4 semanas anteriores à inscrição. 6. Para AZD2014: Exposição a inibidores ou indutores potentes ou moderados de CYP3A4/5 se tomados dentro dos períodos de eliminação indicados antes da primeira dose do tratamento do estudo 8. Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades contínuas (> CTCAE grau 1) causadas por terapia de câncer anterior.

  9. Obstrução intestinal ou sangramento gastrointestinal superior grau 3 ou grau CTCAE 4 semanas antes da inscrição.

  10. ECG de repouso com QTcB mensurável > 450 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo.

  11. Pacientes com os seguintes problemas cardíacos: hipertensão não controlada (PA ≥150/95 mmHg apesar da terapia médica) Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <55% medida por ecocardiografia, Fibrilação atrial com frequência ventricular >100 bpm no ECG em repouso, Insuficiência cardíaca sintomática (NYHA grau II-IV), Cardiomiopatia prévia ou atual, Doença cardíaca valvular grave, Angina não controlada (Canadian Cardiovascular Society grau II-IV apesar da terapia médica), Síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do início do tratamento 12. Metástases cerebrais ativas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal Pacientes com metástases cerebrais tratadas ou compressão da medula espinhal são elegíveis se apresentarem sintomas neurológicos mínimos, evidência de doença estável (por pelo menos 1 mês) ou resposta na varredura de acompanhamento e não requerem terapia com corticosteroides por ≥ 1 semana .

  13. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando ou grávidas 14. Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou não controlada, infecção ativa, diátese hemorrágica ativa ou transplante renal, incluindo qualquer paciente conhecido por ter hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) 15. Pacientes com proteinúria (3+ na análise dipstick)