Sperimentazione di fase II di AZD2014 in pazienti con mutazione TSC1/2 o TSC1/2 null come chemioterapia di seconda linea

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del consenso pienamente informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. I pazienti devono avere un'età ≥20 anni.

3. Adenocarcinoma gastrico avanzato (incluso GEJ) che è progredito durante o dopo la terapia di prima linea.

   • Il regime di 1a linea deve contenere il doppietto 5-fluoropirimidina e il regime a base di platino.
   • La recidiva entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante/neoadiuvante contenente doppietta 5-fluoropirimidina e regime a base di platino potrebbe essere considerata come terapia di prima linea.
   • I regimi chemioterapici precedenti accettabili per questo protocollo sono regimi chemioterapici che includono la terapia con agente Immune Target. (come pembrolizumab, ramucirumab ecc.)
4. È consentita una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante, se completata più di 6 mesi prima dell'inizio della terapia di 1a linea.
5. Fornitura di campione di tumore (da entrambi i campioni di tumore (da entrambi i campioni di tumore (da entrambi i campioni di tumore (da entrambi i campioni di tumore (da una resezione o da una biopsia) o da una resezione o biopsia) o da una resezione o biopsia) o da una resezione o biopsia) er una resezione o biopsia) er una resezione o biopsia er una resezione o biopsia er una resezione o biopsia er una resezione o biopsia er una resezione o biopsia er una resezione o biopsia er una resezione o biopsia er resezione o biopsia)
6. Pazienti con mutazione TSC1/2 o nulla durante lo studio VIKTORY. (Lo studio VIKTORY utilizza Ion Torrent PGM per lo screening di un pannello di mutazioni del cancro e di un pannello di variazione del numero di copie di nanostringhe (vedere l'addendum per lo studio VIKTORY). I tipi di mutazione TSC1/2 per questo studio sono stati definiti nel manuale di laboratorio VIKTORY
7. I pazienti sono disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.
8. Performance status ECOG 0-2.
9. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 3 mesi dalla data proposta per la prima dose.

10. I pazienti devono avere una funzionalità midollare, epatica e renale accettabile misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

    - Emoglobina ≥9,0 g/dL (trasfusione consentita)

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Globuli bianchi (WBC) > 3 x 109/L
    • Conta piastrinica ≥100 x 109/L (trasfusione consentita)
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN
    • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN istituzionale
11. Almeno una lesione misurabile che può essere accuratamente valutata mediante imaging o esame fisico al basale e visite successive.
12. Test di gravidanza su urina o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio, confermato prima del trattamento il giorno 1. I pazienti in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive (due forme di metodi altamente affidabili) non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione. Oppure I pazienti devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening: Post-menopausa - definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni. Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non legatura delle tube

Criteri di esclusione:

• 1. Più di un precedente regime chemioterapico (ad eccezione della chemioterapia adiuvante/neoadiuvante con un periodo di wash out superiore a 6 mesi) per il trattamento del carcinoma gastrico in ambito avanzato.

  2. Qualsiasi precedente trattamento con inibitori di PIK3CA, AKT o mTOR o agenti con attività mista PI3K / mTOR.

  3. Pazienti con secondo tumore primario, eccetto: tumore cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, tumore in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≤5 anni.

  4. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale. 5. Precedente intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dell'arruolamento. 6. Per AZD2014: esposizione a inibitori o induttori potenti o moderati del CYP3A4/5 se assunti entro i periodi di sospensione indicati prima della prima dose del trattamento in studio 8. Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità in corso (>CTCAE grado 1) causata da precedente terapia antitumorale.

  9. Ostruzione intestinale o sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore di grado 3 CTCAE o grado 4 entro 4 settimane prima dell'arruolamento.

  10. ECG a riposo con QTcB misurabile > 450 msec in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.

  11. Pazienti con problemi cardiaci come segue: ipertensione non controllata (BP ≥150/95 mmHg nonostante la terapia medica) Frazione di eiezione ventricolare sinistra <55% misurata mediante ecocardiografia, Fibrillazione atriale con una frequenza ventricolare >100 bpm su ECG a riposo, Insufficienza cardiaca sintomatica (grado NYHA II-IV), cardiomiopatia pregressa o in corso, cardiopatia valvolare grave, angina non controllata (grado II-IV della Canadian Cardiovascular Society nonostante la terapia medica), sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento 12. Metastasi cerebrali attive o non trattate o compressione del midollo spinale I pazienti con metastasi cerebrali trattate o compressione del midollo spinale sono idonei se presentano sintomi neurologici minimi, evidenza di malattia stabile (per almeno 1 mese) o risposta alla scansione di follow-up e non richiedono terapia con corticosteroidi per ≥ 1 settimana .

  13. Pazienti di sesso femminile che allattano o sono fertili 14. Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, infezione attiva, diatesi emorragica attiva o trapianto renale, incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 15. Pazienti con proteinuria (3+ all'analisi con dipstick)