Phase-II-Studie mit AZD2014 bei TSC1/2-mutierten oder TSC1/2-Null-GC-Patienten als Zweitlinien-Chemotherapie

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer vollständig informierten Einwilligung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Die Patienten müssen ≥ 20 Jahre alt sein.

3. Fortgeschrittenes Adenokarzinom des Magens (einschließlich GEJ), das während oder nach der Erstlinientherapie fortgeschritten ist.

   • Das Regime der ersten Linie muss Dublette 5-Fluorpyrimidin und ein Regime auf Platinbasis enthalten haben.
   • Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie mit 5-Fluoropyrimidin-Doubletten und einem platinbasierten Regime könnte als Erstlinientherapie in Betracht gezogen werden.
   • Akzeptable frühere Chemotherapieschemata für dieses Protokoll sind Chemotherapieschemata, die eine Immune Target-Wirkstofftherapie beinhalten. (wie Pembrolizumab, Ramucirumab usw.)
4. Eine vorherige adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie ist zulässig, wenn sie mehr als 6 Monate vor Beginn der Erstlinientherapie abgeschlossen wurde.
5. Bereitstellung einer Tumorprobe (aus jeder Tumorprobe (aus jeder Tumorprobe (aus jeder Tumorprobe (aus jeder Tumorprobe (entweder aus einer Resektion oder Biopsie) oder einer Resektion oder Biopsie) oder einer Resektion oder Biopsie) oder einer Resektion oder Biopsie ) er eine Resektion oder Biopsie) er eine Resektion oder Biopsie) er eine Resektion oder Biopsie) er eine Resektion oder Biopsie) er eine Resektion oder Biopsie) er eine Resektion oder Biopsie) er eine Resektion oder Biopsie) er eine Resektion oder Biopsie)er eine Resektion oder Biopsie)
6. Patienten mit TSC1/2-Mutation oder null durch die VIKTORY-Studie. (Die VIKTORY-Studie verwendet Ion Torrent PGM, um nach einer Gruppe von Krebsmutationen und einer Variationsgruppe der Nanostring-Kopienzahl zu suchen (siehe Anhang zur VIKTORY-Studie). Arten von TSC1/2-Mutationen für diese Studie wurden im VIKTORY-Laborhandbuch definiert
7. Die Patienten sind bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.
8. ECOG-Leistungsstatus 0-2.
9. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten ab dem vorgeschlagenen Datum der ersten Dosis haben.

10. Die Patienten müssen eine akzeptable Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion aufweisen, die innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments gemessen wurde, wie unten definiert:

    - Hämoglobin ≥9,0 g/dL (Transfusion erlaubt)

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Weiße Blutkörperchen (WBC) > 3 x 109/L
    • Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l (Transfusion erlaubt)
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN
11. Mindestens eine messbare Läsion, die durch Bildgebung oder körperliche Untersuchung zu Beginn und bei Folgebesuchen genau beurteilt werden kann.
12. Negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung, bestätigt vor der Behandlung am Tag 1. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten angemessene Verhütungsmethoden anwenden (zwei Formen von hochzuverlässigen Methoden), sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Oder Patientinnen müssen nachweislich nicht gebärfähig sein durch Erfüllung eines der folgenden Kriterien beim Screening: Postmenopausal – definiert als Alter über 50 Jahre und Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen. Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber nicht Tubenligatur

Ausschlusskriterien:

• 1. Mehr als eine vorangegangene Chemotherapie (außer adjuvanter/neoadjuvanter Chemotherapie mit mehr als 6 Monaten Auswaschphase) zur Behandlung von Magenkrebs im fortgeschrittenen Setting.

  2. Jede frühere Behandlung mit PIK3CA-, AKT- oder mTOR-Inhibitor oder Mitteln mit gemischter PI3K / mTOR-Aktivität.

  3. Patienten mit sekundärem Primärtumor, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder andere solide Tumore, die kurativ ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≤5 Jahre behandelt wurden.

  4. Patienten, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können. 5. Vorherige größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung. 6. Für AZD2014: Exposition gegenüber starken oder mäßigen Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5, wenn diese innerhalb der angegebenen Auswaschzeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eingenommen werden 8. Mit Ausnahme von Alopezie, allen anhaltenden Toxizitäten (> CTCAE-Grad 1), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden.

  9. Darmverschluss oder obere GI-Blutung CTCAE Grad 3 oder Grad 4 innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.

  10. Ruhe-EKG mit messbarem QTcB > 450 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.

  11. Patienten mit Herzproblemen wie folgt: unkontrollierter Bluthochdruck (BP ≥ 150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie) linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 55 %, gemessen durch Echokardiographie, Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz > 100 bpm im Ruhe-EKG, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Grad II-IV), frühere oder aktuelle Kardiomyopathie, schwere Herzklappenerkrankung, unkontrollierte Angina (Canadian Cardiovascular Society Grad II-IV trotz medikamentöser Therapie), akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn 12. Aktive oder unbehandelte Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression Patienten mit behandelten Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression sind geeignet, wenn sie minimale neurologische Symptome, Hinweise auf eine stabile Erkrankung (seit mindestens 1 Monat) oder ein Ansprechen bei einem Nachuntersuchungsscan aufweisen und keine Kortikosteroidtherapie für ≥ 1 Woche benötigen .

  13. Patientinnen, die stillen oder gebärfähig sind 14. Jeder Hinweis auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, aktive Infektion, aktive Blutungsneigung oder Nierentransplantation, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immunschwächevirus (HIV) leiden 15. Patienten mit Proteinurie (3+ bei Teststreifenanalyse)