Fáze II studie AZD2014 u pacientů s TSC1/2 mutovaným nebo TSC1/2 nulovým GC jako chemoterapie druhé linie

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí plně informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Pacienti musí být ve věku ≥ 20 let.

3. Pokročilý adenokarcinom žaludku (včetně GEJ), který progredoval během nebo po terapii první linie.

   • Režim 1. linie musel obsahovat dubletový 5-fluorpyrimidin a režim na bázi platiny.
   • Relaps do 6 měsíců po dokončení adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie obsahující dubletový 5-fluoropyrimidin a režim na bázi platiny by mohl být považován za terapii 1. linie.
   • Přijatelné předchozí chemoterapeutické režimy pro tento protokol jsou chemoterapeutické režimy, které zahrnují terapii imunitními cílovými látkami. (jako je pembrolizumab, ramucirumab atd.)
4. Předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie je povolena, pokud byla dokončena více než 6 měsíců před zahájením terapie 1. linie.
5. Poskytnutí vzorku nádoru (z obou vzorku nádoru (z obou vzorku nádoru (ze vzorku nádoru (ze vzorku nádoru (z resekce nebo biopsie) z resekce nebo biopsie) z resekce nebo biopsie) z resekce nebo biopsie ) po resekci nebo biopsii) po resekci nebo biopsii) po resekci nebo biopsii) po resekci nebo biopsii) po resekci nebo biopsii) po resekci nebo biopsii) po resekci nebo biopsii) po resekci nebo biopsii) resekce nebo biopsie)
6. Pacienti s mutací TSC1/2 nebo nulovou ve studii VIKTORY. (Zkouška VIKTORY používá Ion Torrent PGM ke screeningu panelu rakovinových mutací a panelu variací počtu kopií nanostringu (viz dodatek ke studii VIKTORY). Typy mutace TSC1/2 pro tuto studii byly definovány v laboratorní příručce VIKTORY
7. Pacienti jsou ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
8. Stav výkonu ECOG 0-2.
9. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce od navrhovaného data první dávky.

10. U pacientů musí být měřena přijatelná kostní dřeň, jaterní a renální funkce do 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

    - Hemoglobin ≥9,0 g/dl (transfuze povolena)

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Bílé krvinky (WBC) > 3 x 109/l
    • Počet krevních destiček ≥100 x 109/l (transfuze povolena)
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN
11. Alespoň jedna měřitelná léze, kterou lze přesně posoudit zobrazením nebo fyzikálním vyšetřením na začátku a při následných návštěvách.
12. Negativní těhotenský test v moči nebo séru během 28 dnů od studijní léčby, potvrzený před léčbou v den 1. Pacientky ve fertilním věku by měly používat adekvátní antikoncepční opatření (dvě formy vysoce spolehlivých metod), neměly by kojit a před zahájením léčby musí mít negativní těhotenský test. Nebo pacientky musí mít důkaz o potenciálu otěhotnění splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu: Postmenopauzální – definováno jako věk nad 50 let a amenoreická po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb. Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, nikoli však tubární ligací

Kritéria vyloučení:

• 1. Více než jeden předchozí režim chemoterapie (kromě adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie s vymývací periodou delší než 6 měsíců) pro léčbu rakoviny žaludku v pokročilém stádiu.

  2. Jakákoli předchozí léčba inhibitory PIK3CA, AKT nebo mTOR nebo látkami se smíšenou aktivitou PI3K / mTOR.

  3. Pacienti s druhým primárním zhoubným nádorem, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového zhoubného nádoru kůže, kurativně léčeného in situ zhoubného nádoru děložního čípku nebo jiných solidních nádorů kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu ≤ 5 let.

  4. Pacienti neschopní polykat perorálně podávané léky. 5. Předchozí velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před zařazením. 6. Pro AZD2014: Expozice silným nebo středně silným inhibitorům nebo induktorům CYP3A4/5, pokud jsou užívány během uvedených vymývacích období před první dávkou studijní léčby 8. S výjimkou alopecie, jakékoli pokračující toxicity (> CTCAE stupeň 1) způsobené předchozí léčbou rakoviny.

  9. Střevní obstrukce nebo krvácení do horního GI traktu 3. nebo 4. stupně podle CTCAE do 4 týdnů před zařazením.

  10. Klidové EKG s měřitelným QTcB > 450 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.

  11. Pacienti s následujícími srdečními problémy: nekontrolovaná hypertenze (TK ≥150/95 mmHg navzdory lékařské terapii) ejekční frakce levé komory <55 % měřeno echokardiograficky, fibrilace síní s komorovou frekvencí >100 tepů za minutu na EKG v klidu, symptomatické srdeční selhání (NYHA stupeň II-IV), předchozí nebo současná kardiomyopatie, těžké chlopenní onemocnění srdce, nekontrolovaná angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society stupeň II-IV navzdory lékařské terapii), Akutní koronární syndrom během 6 měsíců před zahájením léčby 12. Aktivní nebo neléčené metastázy v mozku nebo komprese míchy Pacienti s léčenými metastázami do mozku nebo kompresí míchy jsou způsobilí, pokud mají minimální neurologické příznaky, známky stabilního onemocnění (po dobu alespoň 1 měsíce) nebo odezvu na kontrolní vyšetření a nevyžadují žádnou léčbu kortikosteroidy po dobu ≥ 1 týdne .

  13. Pacientky, které kojí nebo rodí 14. Jakékoli známky těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, aktivní infekce, aktivní krvácivé diatézy nebo transplantace ledvin, včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) 15. Pacienti s proteinurií (3+ na analýze proužkem)