Fas II-studie av AZD2014 i TSC1/2 muterade eller TSC1/2 null GC-patienter som andra linjens kemoterapi

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av fullt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer.
2. Patienterna måste vara ≥20 år gamla.

3. Avancerat gastriskt adenokarcinom (inklusive GEJ) som har utvecklats under eller efter förstahandsbehandling.

   • 1:a linjens regim måste ha innehållit dublett 5-fluoropyrimidin och platinabaserad regim.
   • Återfall inom 6 månader efter avslutad adjuvant/neoadjuvant kemoterapi innehållande dublett 5-fluoropyrimidin och platinabaserad regim kan övervägas som förstahandsbehandling.
   • Godtagbara tidigare kemoterapiregimer för detta protokoll är kemoterapiregimer som inkluderar immunmålterapi. (som pembrolizumab, ramucirumab etc)
4. Tidigare adjuvant/neoadjuvant kemoterapi är tillåten, om den genomförs mer än 6 månader före start av förstahandsbehandlingen.
5. Tillhandahållande av tumörprov (från ettdera tumörprovet (från ettdera tumörprovet (från etta tumörprovet (från etta tumörprovet (från antingen en resektion eller biopsi) eller en resektion eller biopsi) eller en resektion eller biopsi)er en resektion eller biopsi ) är en resektion eller biopsi)er en resektion eller biopsi)er en resektion eller biopsi)er en resektion eller biopsi)er en resektion eller biopsi) är en resektion eller biopsi) är en resektion eller biopsi) är en resektion eller biopsi) en resektion eller biopsi)
6. Patienter med TSC1/2-mutation eller null genom VIKTORY-studien. (VIKTORY-studien använder Ion Torrent PGM för att screena för en panel av cancermutationer och nanostring-kopienummervariationspanel (se tillägg för VIKTORY-studien). Typer av TSC1/2-mutation för denna studie definierades i VIKTORY labbmanual
7. Patienter är villiga och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar.
8. ECOG-prestandastatus 0-2.
9. Patienterna måste ha en förväntad livslängd ≥ 3 månader från föreslaget första dosdatum.

10. Patienterna måste ha acceptabel benmärgs-, lever- och njurfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

    - Hemoglobin ≥9,0 g/dL (transfusion tillåten)

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Vita blodkroppar (WBC) > 3 x 109/L
    • Trombocytantal ≥100 x 109/L (transfusion tillåten)
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger i vilket fall det måste vara ≤ 5x ULN
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionell ULN
11. Minst en mätbar lesion som kan bedömas korrekt genom bildbehandling eller fysisk undersökning vid baslinjen och uppföljningsbesök.
12. Negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen, bekräftat före behandling dag 1. Patienter i fertil ålder bör använda adekvata preventivmedel (två former av mycket tillförlitliga metoder) bör inte amma och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas. Eller så måste patienterna ha bevis på att de inte är fertila. genom att uppfylla ett av följande kriterier vid screening: Postmenopausal - definieras som äldre än 50 år och amenorroisk i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar. Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men inte tubal ligering

Exklusions kriterier:

• 1. Mer än en tidigare kemoterapiregim (förutom för adjuvant/neoadjuvant kemoterapi med mer än 6 månaders tvättperiod) för behandling av magcancer i avancerad miljö.

  2. Eventuell tidigare behandling med PIK3CA, AKT eller mTOR-hämmare eller medel med blandad PI3K/mTOR-aktivitet.

  3. Patienter med andra primär cancer, förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ cancer i livmoderhalsen eller andra solida tumörer kurativt behandlade utan tecken på sjukdom under ≤5 år.

  4. Patienter som inte kan svälja oralt administrerat läkemedel. 5. Tidigare större operation inom 4 veckor före inskrivning. 6. För AZD2014: Exponering för potenta eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A4/5 om det tas inom de angivna tvättningsperioderna före den första dosen av studiebehandlingen 8. Med undantag för alopeci, eventuella pågående toxiciteter (>CTCAE grad 1) orsakade av tidigare cancerbehandling.

  9. Tarmobstruktion eller CTCAE grad 3 eller grad 4 övre GI-blödning inom 4 veckor före inskrivningen.

  10. Vilo-EKG med mätbar QTcB > 450 ms på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller familjehistoria med långt QT-syndrom.

  11. Patienter med hjärtproblem enligt följande: okontrollerad hypertoni (BP ≥150/95 mmHg trots medicinsk behandling) Vänsterkammars ejektionsfraktion <55 % mätt med ekokardiografi, Förmaksflimmer med en kammarfrekvens >100 slag/min på EKG i vila, Symtomatisk hjärtsvikt (NYHA grad II-IV), Tidigare eller pågående kardiomyopati, Allvarlig hjärtklaffsjukdom, Okontrollerad angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trots medicinsk behandling), Akut kranskärlssyndrom inom 6 månader före behandlingsstart 12. Aktiva eller obehandlade hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression Patienter med behandlade hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression är berättigade om de har minimala neurologiska symtom, tecken på stabil sjukdom (under minst 1 månad) eller svar på uppföljningsskanning och inte behöver kortikosteroidbehandling under ≥ 1 vecka .

  13. Kvinnliga patienter som ammar eller har barn 14. Alla tecken på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom, aktiv infektion, aktiv blödningsdiates eller njurtransplantation, inklusive alla patienter som är kända för att ha hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV) 15. Patienter med proteinuri (3+ på mätsticksanalys)