Fase II-forsøg med AZD2014 i TSC1/2-muterede eller TSC1/2-nul GC-patienter som andenlinjekemoterapi

Inklusionskriterier:

1. Levering af fuldt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Patienter skal være ≥20 år.

3. Avanceret gastrisk adenocarcinom (inklusive GEJ), der er udviklet under eller efter førstelinjebehandling.

   • 1. linje regimen skal have indeholdt dublet 5-fluoropyrimidin og platin baseret regime.
   • Tilbagefald inden for 6 måneder efter afslutning af adjuverende/neoadjuverende kemoterapi indeholdende dublet 5-fluorpyrimidin og platinbaseret regime kan betragtes som 1. liniebehandling.
   • Acceptable tidligere kemoterapi-regimer for denne protokol er kemoterapi-regimer, der inkluderer immunmål-middelterapi. (såsom pembrolizumab, ramucirumab osv.)
4. Tidligere adjuverende/neoadjuverende kemoterapi er tilladt, hvis den er afsluttet mere end 6 måneder før påbegyndelse af 1. liniebehandlingen.
5. Tilvejebringelse af tumorprøve (fra hver tumorprøve (fra hver tumorprøve (fra hver tumorprøve (fra enten en tumorprøve (enten fra en resektion eller biopsi)) eller en resektion eller biopsi) eller en resektion eller biopsi) efter en resektion eller biopsi ) er en resektion eller biopsi)er en resektion eller biopsi)er en resektion eller biopsi)er en resektion eller biopsi)er en resektion eller biopsi)er en resektion eller biopsi) er en resektion eller biopsi) er en resektion eller biopsi)er en resektion eller biopsi)
6. Patienter med TSC1/2-mutation eller nul gennem VIKTORY-forsøget. (VIKTORY-forsøget bruger Ion Torrent PGM til at screene for et panel af cancermutationer og nanostring-kopinummervariationspanel (se tillæg til VIKTORY-forsøget). Typer af TSC1/2 mutation for dette forsøg blev defineret i VIKTORY laboratoriemanual
7. Patienter er villige og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.
8. ECOG ydeevne status 0-2.
9. Patienter skal have en forventet levetid ≥ 3 måneder fra den foreslåede første dosisdato.

10. Patienterne skal have acceptabel knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

    - Hæmoglobin ≥9,0 g/dL (transfusion tilladt)

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Hvide blodlegemer (WBC) > 3 x 109/L
    • Blodpladeantal ≥100 x 109/L (transfusion tilladt)
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionel ULN
11. Mindst én målbar læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved billeddiagnostik eller fysisk undersøgelse ved baseline og opfølgende besøg.
12. Negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling, bekræftet før behandling på dag 1. Patienter i den fødedygtige alder bør bruge passende præventionsforanstaltninger (to former for meget pålidelige metoder) bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering. Eller patienter skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening: Postmenopausal - defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger. Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering

Ekskluderingskriterier:

• 1. Mere end ét tidligere kemoterapiregime (undtagen adjuverende/neoadjuverende kemoterapi med mere end 6 måneders udvaskningsperiode) til behandling af gastrisk cancer i avanceret indstilling.

  2. Enhver tidligere behandling med PIK3CA, AKT eller mTOR-hæmmer eller midler med blandet PI3K/mTOR-aktivitet.

  3. Patienter med anden primær cancer, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer, kurativt behandlet in-situ cancer i livmoderhalsen eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≤5 år.

  4. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin. 5. Tidligere større operation inden for 4 uger før tilmelding. 6. For AZD2014: Eksponering for potente eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A4/5, hvis det tages inden for de angivne udvaskningsperioder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen 8. Med undtagelse af alopeci, enhver igangværende toksicitet (>CTCAE grad 1) forårsaget af tidligere cancerbehandling.

  9. Intestinal obstruktion eller CTCAE grad 3 eller grad 4 øvre GI blødning inden for 4 uger før tilmeldingen.

  10. Hvile-EKG med målbar QTcB > 450 msek på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24 timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.

  11. Patienter med hjerteproblem som følger: ukontrolleret hypertension (BP ≥150/95 mmHg trods medicinsk behandling) Venstre ventrikulær ejektionsfraktion <55 % målt ved ekkokardiografi, Atrieflimren med en ventrikulær frekvens >100 bpm på EKG i hvile, Symptomatisk hjertesvigt (NYHA grad II-IV), Tidligere eller nuværende kardiomyopati, Alvorlig hjerteklapsygdom, Ukontrolleret angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trods medicinsk behandling), Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før behandlingsstart 12. Aktive eller ubehandlede hjernemetastaser eller rygmarvskompression Patienter med behandlede hjernemetastaser eller rygmarvskompression er berettigede, hvis de har minimale neurologiske symptomer, tegn på stabil sygdom (i mindst 1 måned) eller respons på opfølgningsskanning og ikke behøver kortikosteroidbehandling i ≥ 1 uge .

  13. Kvindelige patienter, der ammer eller føder 14. Ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, aktiv infektion, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantation, herunder enhver patient, der vides at have hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) 15. Patienter med proteinuri (3+ på oliepindsanalyse)