Ensayo de fase II de AZD2014 en pacientes con GC TSC1/2 mutados o TSC1/2 nulos como quimioterapia de segunda línea

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento plenamente informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Los pacientes deben tener ≥20 años de edad.

3. Adenocarcinoma gástrico avanzado (incluida la unión gastroesofágica) que ha progresado durante o después del tratamiento de primera línea.

   • El régimen de primera línea debe haber contenido un doblete de 5-fluoropirimidina y un régimen basado en platino.
   • La recaída dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante que contiene 5-fluoropirimidina doble y un régimen basado en platino podría considerarse como terapia de primera línea.
   • Los regímenes de quimioterapia previos aceptables para este protocolo son regímenes de quimioterapia que incluyen terapia con agentes de inmunodiana. (como pembrolizumab, ramucirumab, etc.)
4. Se permite la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa, si se completó más de 6 meses antes de comenzar la terapia de primera línea.
5. Suministro de muestra de tumor (a partir de una muestra de tumor (a partir de una muestra de tumor (a partir de una muestra de tumor) a una resección o biopsia) a una resección o biopsia) a una resección o biopsia ) er una resección o biopsia)er una resección o biopsia)er una resección o biopsia)er una resección o biopsia)er una resección o biopsia) er una resección o biopsia) er una resección o biopsia) er una resección o biopsia)er una resección o biopsia)
6. Pacientes con mutación TSC1/2 o nula a través del ensayo VIKTORY. (El ensayo VIKTORY utiliza Ion Torrent PGM para detectar un panel de mutaciones de cáncer y un panel de variación del número de copias de nanocadenas (consulte el anexo para el ensayo VIKTORY). Los tipos de mutación TSC1/2 para este ensayo se definieron en el manual de laboratorio de VIKTORY
7. Los pacientes están dispuestos y son capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
8. Estado funcional ECOG 0-2.
9. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 3 meses a partir de la fecha de la primera dosis propuesta.

10. Los pacientes deben tener una función renal, hepática y de médula ósea aceptable medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

    - Hemoglobina ≥9,0 g/dL (transfusión permitida)

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
    • Glóbulos blancos (WBC) > 3 x 109/L
    • Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (transfusión permitida)
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional
11. Al menos una lesión medible que pueda evaluarse con precisión mediante imágenes o examen físico al inicio y en las visitas de seguimiento.
12. Prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio, confirmada antes del tratamiento el día 1. Los pacientes en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas adecuadas (dos formas de métodos altamente confiables) no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes de comenzar la dosificación. O Los pacientes deben tener evidencia de no tener hijos potencial cumpliendo uno de los siguientes criterios en la selección: Posmenopáusica: definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos. Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas

Criterio de exclusión:

• 1. Más de un régimen de quimioterapia previo (excepto quimioterapia adyuvante/neoadyuvante con un período de lavado de más de 6 meses) para el tratamiento del cáncer gástrico en un entorno avanzado.

  2. Cualquier tratamiento previo con inhibidores de PIK3CA, AKT o mTOR o agentes con actividad mixta de PI3K/mTOR.

  3. Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≤5 años.

  4. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral. 5. Cirugía mayor anterior dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. 6. Para AZD2014: exposición a inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP3A4/5 si se toman dentro de los períodos de lavado establecidos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio 8. Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad en curso (> CTCAE grado 1) causada por una terapia anterior contra el cáncer.

  9. Obstrucción intestinal o sangrado gastrointestinal superior de grado 3 o grado 4 de CTCAE en las 4 semanas anteriores a la inscripción.

  10. ECG en reposo con QTcB medible > 450 ms en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.

  11. Pacientes con problemas cardíacos de la siguiente manera: hipertensión no controlada (PA ≥150/95 mmHg a pesar de la terapia médica) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <55% medida por ecocardiografía Fibrilación auricular con una frecuencia ventricular >100 lpm en el ECG en reposo Insuficiencia cardíaca sintomática (grado II-IV de la NYHA), miocardiopatía previa o actual, cardiopatía valvular grave, angina no controlada (grado II-IV de la Sociedad Cardiovascular de Canadá a pesar del tratamiento médico), síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento 12. Metástasis cerebrales activas o no tratadas o compresión de la médula espinal Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas o compresión de la médula espinal son elegibles si tienen síntomas neurológicos mínimos, evidencia de enfermedad estable (durante al menos 1 mes) o respuesta en la exploración de seguimiento, y no requieren terapia con corticosteroides durante ≥ 1 semana .

  13. Pacientes mujeres que están amamantando o teniendo hijos 14. Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, infección activa, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, incluido cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) 15. Pacientes con proteinuria (3+ en análisis con tira reactiva)