Copanlisib-hydrochloride en nivolumab bij de behandeling van patiënten met recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom of primair mediastinaal grootcellig B-lymfoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histopathologisch bevestigde diagnose hebben van diffuus grootcellig B-cellymfoom (DBLCL) of primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die >= 15 mm (>= 1,5 cm) is in de langste as op beeldvorming in dwarsdoorsnede en meetbaar is in twee loodrechte dimensies per spiraalvormige computertomografie (CT)-scan of positron- emissietomografie (PET)-CT-scan
• Patiënten moeten een ziekte hebben die terugkeert of refractair is voor standaardtherapie; patiënten moeten eerstelijnstherapie hebben gefaald en geweigerd of geen kandidaat zijn voor autologe stamceltransplantatie (ASCT) of eerdere ASCT hebben gefaald
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Witte bloedcellen (WBC) >= 2000/mm^3
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm^3
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3
• Hemoglobine > 9,0 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3,0 mg/dL kunnen hebben)
• Aspartaattransaminase (AST) =< 2,5 x ULN
• Serumcreatinine =< 2,0 mg/dL OF berekende creatinineklaring (CrCl) >= 30 ml/min (bij gebruik van de Cockcroft-Gault-formule)

• Negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie

  • De effecten van copanlisib en nivolumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; om deze reden, en omdat bekend is dat de onderzoeksgeneesmiddelen die in deze studie worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; mannen die de seksuele partners zijn van een vrouw die zwanger kan worden, moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende een periode van 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel ; deze perioden van verplicht gebruik van anticonceptie zijn berekend op basis van de bovengrens van de halfwaardetijd voor nivolumab (25 dagen) en zijn gebaseerd op de protocolvereiste dat vrouwen die zwanger kunnen worden gedurende 5 maanden anticonceptie gebruiken en mannen die seksueel partners van vrouwen die zwanger kunnen worden gebruiken anticonceptie gedurende 7 maanden
  • Vrouwen mogen gedurende 1 maand na de laatste dosis geen borstvoeding geven
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van nivolumab
  • Een vrouw in de vruchtbare leeftijd wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is; de menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken; bovendien moeten vrouwen onder de 55 jaar een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau van minder dan 40 mIU / ml hebben
  • Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn) en azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig
  • Als een vrouw die zwanger kan worden zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet zij (of de deelnemende partner) de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Elk hooggradig B-cellymfoom

• Patiënten die binnen 2 weken chemotherapie hebben ondergaan (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C), antilichamen tegen kanker binnen 4 weken, radio- of toxine-immunoconjugaten binnen 2 weken, bestralingstherapie binnen 3 weken of een grote operatie binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek

  • Palliatieve (limited-field) bestralingstherapie is toegestaan ​​als de patiënt aanvullende meetbare laesies heeft om de respons van de therapie te beoordelen
• Patiënten die niet zijn hersteld tot graad 1 of minder van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend (exclusief alopecia)
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze eerder zijn behandeld met een Pi3-kinaseremmer, anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek op T is gericht. -cel co-stimulatie of immuun checkpoint trajecten; Opmerking: Patiënten die eerder CART-therapie hebben gekregen en progressie hebben gemaakt, komen in aanmerking
• Patiënten die een autologe stamceltransplantatie (ASCT) hebben ondergaan =< 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of geen voldoende herstel van de telling
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Patiënten met bewijs van actieve ziekte in het centrale zenuwstelsel (CZS), gedefinieerd als de aanwezigheid van actieve laesies op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) verkregen binnen 4 weken na registratie of progressieve neurologische achteruitgang; patiënten met primair centraal zenuwstelsel (CZS) lymfoom die een systemisch recidief ontwikkelen na standaardtherapie kunnen worden opgenomen zolang er geen actieve CZS-ziekte aanwezig is op het moment of inschrijving; evenzo kunnen patiënten met secundaire betrokkenheid van het CZS door een systemisch lymfoom worden opgenomen zolang de CZS-aandoening optimaal is behandeld en zij geen tekenen van actieve CZS-aandoening vertonen.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als copanlisib en/of nivolumab
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• Comorbide systemische ziekten of andere ernstige gelijktijdig optredende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, niet-genezende wond of zweer, of botbreuk, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartaritmie, bekende voorgeschiedenis van atriumfibrilleren behalve degenen met 1 voorval dat is meer dan 1 jaar geleden opgelost zonder herhaling, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat copanlisib en nivolumab middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met copanlisib of nivolumab, moet de borstvoeding worden gestaakt gedurende 1 maand na de laatste dosis als de moeder wordt behandeld met copanlisib of nivolumab

• Patiënten met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv):

  • Patiënten met HIV komen in aanmerking voor het onderzoek op voorwaarde dat ze voldoen aan de andere protocolcriteria naast het volgende:

    • Niet-detecteerbare hiv-belasting door standaard polymerasekettingreactie (PCR) klinische test
    • Absoluut aantal CD4's van >= 200 mm^3
    • Bereid om de antiretrovirale combinatietherapie te blijven volgen
    • Geen geschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definiërende aandoening (anders dan lymfoom of aantal CD4-cellen < 200 mm^3)
    • Heeft waarschijnlijk een bijna normale levensduur als er geen recidiverend/refractair lymfoom is
  • De patiënten met bewijs van hepatitis B-virus (HBV) komen in aanmerking op voorwaarde dat er minimale leverbeschadiging is en de patiënt niet-detecteerbaar HBV heeft bij onderdrukkende HBV-therapie; de patiënt moet bereid zijn de HBV-therapie te blijven volgen
  • Patiënten met eerder behandeld en uitgeroeid hepatitis C-virus (HCV) die minimale leverbeschadiging hebben, komen in aanmerking
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben, waaronder systemische corticosteroïden, moeten worden uitgesloten; deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus (SLE), bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte; patiënten met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking; patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle zijn met topische medicatie en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke noodzaak van systemische behandeling maar zou anders in aanmerking moeten komen
• Patiënten mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type 1, residuele hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (voorval); patiënten met ongecontroleerde diabetes mellitus type I of II worden echter uitgesloten; ongecontroleerde diabetes wordt gedefinieerd als hemoglobine A1c (HbA1c) > 8,5%
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses =< 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte; patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie); fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als =< 10 mg/dag prednison-equivalenten; een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan
• Patiënten die tekenen van actieve of acute diverticulitis, intra-abdominaal abces en gastro-intestinale (GI) obstructie hebben gehad, wat bekende risicofactoren zijn voor darmperforatie, moeten worden beoordeeld op de mogelijke noodzaak van aanvullende behandeling voordat ze op studie komen

• Patiënten met andere actieve maligniteit = < 3 jaar voorafgaand aan registratie waarvoor actieve behandeling vereist is, moeten worden uitgesloten; patiënten met samengestelde lymfomen die een niet-B-celcomponent hebben, moeten worden uitgesloten

  • UITZONDERINGEN: Niet-melanotische huidkankers of carcinoma-in-situ van de cervix

• Copanlisib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4; daarom is het gelijktijdige gebruik van sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir) en sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) zijn niet toegestaan ​​vanaf 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving tot het einde van het onderzoek

  • Let op: Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct; andere medicijnen die verboden zijn tijdens de behandeling met copanlisib:

    • Kruidengeneesmiddelen/preparaten (behalve vitamines)
    • Andere anti-aritmische therapie dan bètablokkers of digoxine