Copanlisib Hydrochloride og Nivolumab til behandling af patienter med recidiverende eller refraktært diffust stort B-cellet lymfom eller primært mediastinalt stort B-cellet lymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en histopatologisk bekræftet diagnose af diffust storcellet B-celle lymfom (DBLCL) eller primært mediastinalt stort B-cellet lymfom
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der er >= 15 mm (>= 1,5 cm) i den længste akse på tværsnitsbilleddannelse og målbar i to vinkelrette dimensioner pr. spiral computertomografi (CT) scanning eller positron- emissionstomografi (PET)-CT-scanning
• Patienter skal have en sygdom, der er tilbagevendende eller refraktær over for standardbehandling; patienter skal have svigtet frontlinjebehandling og afvist eller er ikke kandidater til autolog stamcelletransplantation (ASCT) eller have svigtet tidligere ASCT
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Hvide blodlegemer (WBC) >= 2000/mm^3
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3
• Hæmoglobin > 9,0 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (undtagen patienter med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL)
• Aspartattransaminase (AST) =< 2,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 2,0 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min (hvis Cockcroft-Gault-formlen bruges)

• Negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder inden for 7 dage før registrering

  • Effekten af ​​copanlisib og nivolumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt; af denne grund, og fordi de undersøgelseslægemidler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, i hele varigheden af undersøgelsesdeltagelse og i 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; mænd, der er seksuelle partnere til en kvinde i den fødedygtige alder, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed og i en periode på 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet ; disse perioder med påkrævet brug af prævention er blevet beregnet ud fra den øvre grænse for halveringstiden for nivolumab (25 dage) og er baseret på protokolkravet om, at kvinder i den fødedygtige alder bruger prævention i 5 måneder og mænd, der er de seksuelle partnere til kvinder i den fødedygtige alder bruger prævention i 7 måneder
  • Hunnerne må ikke amme i 1 måned efter sidste dosis
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) inden for 24 timer før starten af ​​nivolumab
  • En kvinde i den fødedygtige alder defineres som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi), eller som ikke er postmenopausal; overgangsalderen defineres klinisk som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager; desuden skal kvinder under 55 år have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau på mindre end 40 mIU/ml
  • Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) og azoospermiske mænd behøver ikke prævention
  • Hvis en kvinde i den fødedygtige alder bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun (eller den deltagende partner) straks informere den behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Enhver højgradig B-celle lymfom

• Patienter, der har fået kemoterapi inden for 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), anticancerantistoffer inden for 4 uger, radio- eller toksinimmunkonjugater inden for 2 uger, strålebehandling inden for 3 uger eller større operation inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen

  • Palliativ (begrænset felt) strålebehandling er tilladt, hvis patienten har yderligere målbare læsioner for at vurdere behandlingens respons
• Patienter, der ikke er kommet sig til grad 1 eller derunder fra nogen bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere (eksklusive alopeci)
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter bør udelukkes, hvis de tidligere har haft behandling med en Pi3-kinasehæmmer, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T. -celle co-stimulering eller immun checkpoint pathways; Bemærk: Patienter, der tidligere har modtaget CART-behandling og udviklet sig, vil være berettigede
• Patienter, der har modtaget autolog stamcelletransplantation (ASCT) =< 8 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller ingen tilstrækkelig genopretning
• Patienter med en tidligere historie med allogen stamcelle- eller solidorgantransplantation
• Patienter med tegn på aktiv sygdom i centralnervesystemet (CNS) defineret som enten tilstedeværelsen af ​​aktive læsioner på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) opnået inden for 4 uger efter registrering eller progressiv neurologisk tilbagegang; patienter med primært centralnervesystem (CNS) lymfom, som udvikler systemisk recidiv efter standardbehandling, kan inkluderes, så længe der ikke er nogen aktiv CNS-sygdom til stede på tidspunktet eller indskrivningen; på samme måde kan patienter med sekundær involvering af CNS fra et systemisk lymfom inkluderes, så længe CNS-sygdommen er blevet optimalt behandlet, og de ikke viser tegn på aktiv CNS-sygdom
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som copanlisib og/eller nivolumab
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ikke-helende sår eller ulcus, eller knoglebrud, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, kendt anamnese med atrieflimren undtagen dem med 1 hændelse, der har løst for mere end 1 år siden uden gentagelse, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi copanlisib og nivolumab er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med copanlisib eller nivolumab, bør amning afbrydes i 1 måned efter sidste dosis, hvis moderen behandles med copanlisib eller nivolumab.

• Patienter med humant immundefektvirus (HIV):

  • Patienter med HIV er berettiget til undersøgelsen, forudsat at de opfylder de andre protokolkriterier ud over følgende:

    • Ikke-detekterbar HIV-belastning ved standard polymerasekædereaktion (PCR) klinisk assay
    • Absolut CD4-tal på >= 200 mm^3
    • Villig til at opretholde overholdelse af antiretroviral kombinationsbehandling
    • Ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) definerende tilstand (bortset fra lymfom eller CD4-celletal < 200 mm^3)
    • Sandsynligvis at have næsten normal levetid, hvis ikke for tilstedeværelsen af ​​recidiverende/refraktær lymfom
  • Patienter med tegn på hepatitis B-virus (HBV) er berettigede, forudsat at der er minimal leverskade, og patienten har upåviselig HBV på suppressiv HBV-behandling; patienten skal være villig til at opretholde overholdelse af HBV-terapi
  • Patienter med tidligere behandlet og udryddet hepatitis C-virus (HCV), som har minimal leverskade, er kvalificerede
• Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kan opstå igen, som kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider, bør udelukkes; disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, ulcerøs colitis, hepatitis; og patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes på grund af risikoen for tilbagefald eller forværring af sygdommen; patienter med vitiligo, endokrine mangler inklusive thyroiditis behandlet med erstatningshormoner inklusive fysiologiske kortikosteroider er kvalificerede; patienter med rheumatoid arthritis og andre artropatier, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og patienter med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyreoidea-antistoffer bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling men skulle ellers være berettiget
• Patienter har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type 1-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (udløsende hændelse); dog vil patienter med ukontrolleret type I eller II diabetes mellitus blive udelukket; ukontrolleret diabetes er defineret som hæmoglobin A1c (HbA1c) > 8,5 %
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet; inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser =< 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom; patienter har tilladelse til at bruge topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption); fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom =< 10 mg/dag prednisonækvivalenter; en kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt
• Patienter, der har haft tegn på aktiv eller akut divertikulitis, intraabdominal absces og gastrointestinal (GI) obstruktion, som er kendte risikofaktorer for tarmperforering, bør evalueres for det potentielle behov for yderligere behandling, før de kommer på studiet

• Patienter med anden aktiv malignitet =< 3 år før registrering, for hvilke aktiv behandling er påkrævet, skal udelukkes; patienter med sammensatte lymfomer, der har en ikke-B-cellekomponent, skal udelukkes

  • UNDTAGELSER: Ikke-melanotiske hudkræftformer eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen

• Copanlisib metaboliseres primært af CYP3A4; derfor samtidig brug af stærke hæmmere af CYP3A4 (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og saquinavir) og stærke inducere af CYP3A4 (f.eks. rifampin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, perikon) er ikke tilladt fra 14 dage før tilmelding indtil afslutningen af ​​undersøgelsen

  • Bemærk: Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller plantelægemidler produkt; anden medicin, der er forbudt under behandling med copanlisib:

    • Naturlægemidler/præparater (undtagen vitaminer)
    • Anden antiarytmisk behandling end betablokkere eller digoxin