Copanlisib Hydrochloride og Nivolumab ved behandling av pasienter med tilbakevendende eller refraktært diffust stort B-celle lymfom eller primært mediastinalt stort B-celle lymfom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha en histopatologisk bekreftet diagnose av diffust stort B-celle lymfom (DBLCL) eller primært mediastinalt stort B-celle lymfom
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som er >= 15 mm (>= 1,5 cm) i den lengste aksen på tverrsnittsavbildning og målbar i to perpendikulære dimensjoner per spiral computertomografi (CT) skanning eller positron- emisjonstomografi (PET)-CT-skanning
• Pasienter må ha sykdom som er tilbakevendende eller motstandsdyktig mot standardbehandling; Pasienter må ha mislyktes i førstelinjebehandlingen og avslått eller er ikke kandidater for autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) eller ha mislyktes tidligere ASCT
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2
• Forventet levealder over 12 uker
• Hvite blodlegemer (WBC) >= 2000/mm^3
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3
• Blodplateantall >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin > 9,0 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (unntatt pasienter med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL)
• Aspartattransaminase (AST) =< 2,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 2,0 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen)

• Negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinner i fertil alder innen 7 dager før registrering

  • Effekten av copanlisib og nivolumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn, og fordi studiemedikamentene som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder gå med på å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge av studiedeltakelse og i 5 måneder etter siste dose av studiemedikamentet; menn som er seksuelle partnere til en kvinne i fertil alder, må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år i løpet av studiedeltakelsen og i en periode på 7 måneder etter siste dose av studiemedikamentet ; disse periodene med nødvendig bruk av prevensjon er beregnet ved å bruke den øvre grensen for halveringstiden for nivolumab (25 dager) og er basert på protokollkravet om at kvinner i fertil alder bruker prevensjon i 5 måneder og menn som er de seksuelle. partnere til kvinner i fertil alder bruker prevensjon i 7 måneder
  • Kvinner må ikke amme i 1 måned etter siste dose
  • Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter humant koriongonadotropin [HCG]) innen 24 timer før oppstart av nivolumab
  • En kvinne i fertil alder er definert som enhver kvinne som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal; menopause er klinisk definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne over 45 år uten andre biologiske eller fysiologiske årsaker; i tillegg må kvinner under 55 år ha et dokumentert serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivå mindre enn 40 mIU/ml
  • Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) og azoospermiske menn trenger ikke prevensjon
  • Skulle en kvinne i fertil alder bli gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun (eller den deltakende partneren) informere den behandlende legen umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Enhver høygradig B-celle lymfom

• Pasienter som har hatt kjemoterapi innen 2 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C), antikreftantistoffer innen 4 uker, radio- eller toksinimmunkonjugater innen 2 uker, strålebehandling innen 3 uker eller større kirurgi innen 2 uker før de gikk inn i studien

  • Palliativ (begrenset felt) strålebehandling er tillatt hvis pasienten har ytterligere målbare lesjoner for å vurdere respons på behandlingen
• Pasienter som ikke har kommet seg til grad 1 eller mindre etter noen bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere (unntatt alopecia)
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har hatt tidligere behandling med en Pi3-kinasehemmer, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistoff, eller andre antistoffer eller legemidler som er spesifikt rettet mot T. -celle co-stimulering eller immun sjekkpunkt veier; Merk: Pasienter som tidligere har mottatt CART-behandling og utviklet seg vil være kvalifisert
• Pasienter som har mottatt autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) =< 8 uker før den første dosen av studiemedikamentet eller ingen tilstrekkelig gjenoppretting
• Pasienter med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantasjon
• Pasienter med tegn på aktiv sykdom i sentralnervesystemet (CNS) definert som enten tilstedeværelse av aktive lesjoner på magnetisk resonansavbildning (MRI) oppnådd innen 4 uker etter registrering eller progressiv nevrologisk nedgang; Pasienter med primært sentralnervesystem (CNS) lymfom som utvikler systemisk tilbakefall etter standardbehandling kan inkluderes så lenge ingen aktiv CNS-sykdom er tilstede ved tidspunktet eller registreringen; på samme måte kan pasienter med sekundær involvering av CNS fra et systemisk lymfom inkluderes så lenge CNS-sykdommen er optimalt behandlet og de ikke viser tegn på aktiv CNS-sykdom
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som copanlisib og/eller nivolumab
• Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff
• Komorbide systemiske sykdommer eller andre alvorlige samtidige sykdommer som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien eller i betydelig grad forstyrre riktig vurdering av sikkerhet og toksisitet til de foreskrevne regimene
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ikke-helende sår eller sår, eller benbrudd, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, kjent historie med atrieflimmer bortsett fra de med 1 hendelse som har løst for mer enn 1 år siden uten gjentakelse, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi copanlisib og nivolumab er midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til mors behandling med copanlisib eller nivolumab, bør amming avbrytes i 1 måned etter siste dose dersom mor behandles med copanlisib eller nivolumab.

• Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV):

  • Pasienter med HIV er kvalifisert for studien forutsatt at de oppfyller de andre protokollkriteriene i tillegg til følgende:

    • Udetekterbar HIV-belastning ved standard polymerasekjedereaksjon (PCR) klinisk analyse
    • Absolutt CD4-tall på >= 200 mm^3
    • Villig til å opprettholde overholdelse av antiretroviral kombinasjonsterapi
    • Ingen historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) definerende tilstand (annet enn lymfom eller CD4-celletall < 200 mm^3)
    • Sannsynligvis ha nesten normal levetid hvis ikke for tilstedeværelsen av residiverende/refraktær lymfom
  • Pasienter med tegn på hepatitt B-virus (HBV) er kvalifisert forutsatt at det er minimal leverskade og pasienten har upåviselig HBV på suppressiv HBV-behandling; Pasienten må være villig til å opprettholde overholdelse av HBV-behandling
  • Pasienter med tidligere behandlet og utryddet hepatitt C-virus (HCV) som har minimal leverskade er kvalifisert
• Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som kan gjenta seg, som kan påvirke vitale organfunksjoner eller kreve immunsuppressiv behandling inkludert systemiske kortikosteroider, bør ekskluderes; disse inkluderer, men er ikke begrenset til, pasienter med en historie med immunrelatert nevrologisk sykdom, multippel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) nevropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sykdom slik som systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevevssykdommer, sklerodermi, inflammatorisk tarmsykdom (IBD), Crohns, ulcerøs kolitt, hepatitt; og pasienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør ekskluderes på grunn av risikoen for tilbakefall eller forverring av sykdommen; pasienter med vitiligo, endokrine mangler inkludert tyreoiditt behandlet med erstatningshormoner inkludert fysiologiske kortikosteroider er kvalifisert; Pasienter med revmatoid artritt og andre leddgikter, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrollert med topikal medisin og pasienter med positiv serologi, slik som antinukleære antistoffer (ANA), anti-tyreoideaantistoffer bør evalueres for tilstedeværelse av målorganinvolvering og potensielt behov for systemisk behandling men bør ellers være kvalifisert
• Pasienter har tillatelse til å melde seg inn hvis de har vitiligo, type 1 diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger (utløsende hendelse); pasienter med ukontrollert type I eller II diabetes mellitus vil imidlertid bli ekskludert; ukontrollert diabetes er definert som hemoglobin A1c (HbA1c) > 8,5 %
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet; inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser =< 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom; pasienter har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon); fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om =< 10 mg/dag prednisonekvivalenter; en kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt
• Pasienter som har hatt tegn på aktiv eller akutt divertikulitt, intraabdominal abscess og gastrointestinal (GI) obstruksjon som er kjente risikofaktorer for tarmperforasjon, bør evalueres for potensielt behov for tilleggsbehandling før studiestart.

• Pasienter med annen aktiv malignitet =< 3 år før registrering som det kreves aktiv behandling for, må ekskluderes; Pasienter med sammensatte lymfomer som har en ikke-B-cellekomponent må ekskluderes

  • UNNTAK: Ikke-melanotiske hudkreft eller karsinom-in-situ i livmorhalsen

• Copanlisib metaboliseres primært av CYP3A4; derfor samtidig bruk av sterke hemmere av CYP3A4 (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og sakinavir), og sterke induktorer av CYP3A4 (f. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesurt) er ikke tillatt fra 14 dager før påmelding til slutten av studien

  • Merk: Fordi listene over disse midlene stadig endres, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urte produkter; andre medisiner som er forbudt under behandling med copanlisib:

    • Urtemedisiner/preparater (unntatt vitaminer)
    • Andre antiarytmiske terapier enn betablokkere eller digoksin