Copanlisib hydrochlorid a nivolumab v léčbě pacientů s rekurentním nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem nebo primárním mediastinálním velkobuněčným B-lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histopatologicky potvrzenou diagnózu difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DBLCL) nebo primárního mediastinálního velkobuněčného B-lymfomu
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jedna léze, která je >= 15 mm (>= 1,5 cm) v nejdelší ose na zobrazení příčného řezu a měřitelná ve dvou kolmých rozměrech na spirální počítačovou tomografii (CT) nebo pozitronové vyšetření. emisní tomografie (PET)-CT sken
• Pacienti musí mít onemocnění, které je recidivující nebo refrakterní na standardní terapii; pacienti musí selhat v první linii terapie a odmítli nebo nejsou kandidáty na autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) nebo selhali předchozí ASCT
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Bílé krvinky (WBC) >= 2000/mm^3
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin > 9,0 g/dl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normy (ULN) (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
• Aspartáttransamináza (AST) =< 2,5 x ULN
• Sérový kreatinin =< 2,0 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu (CrCl) >= 30 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce)

• Negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen ve fertilním věku do 7 dnů před registrací

  • Účinky copanlisibu a nivolumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože studované léky použité v této studii jsou známé jako teratogenní, ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) po dobu trvání studie. účasti ve studii a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku; muži, kteří jsou sexuálními partnery ženy ve fertilním věku, musí po dobu účasti ve studii a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně ; tato období požadovaného užívání antikoncepce byla vypočtena s použitím horní hranice poločasu pro nivolumab (25 dní) a vycházejí z požadavku protokolu, aby ženy ve fertilním věku užívaly antikoncepci po dobu 5 měsíců a muži, kteří jsou sexuální partneři žen ve fertilním věku užívají antikoncepci po dobu 7 měsíců
  • Ženy nesmí kojit po dobu 1 měsíce po poslední dávce
  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 24 hodin před zahájením léčby nivolumabem
  • Žena ve fertilním věku je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není po menopauze; menopauza je klinicky definována jako 12měsíční amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin; navíc ženy mladší 55 let musí mít zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru nižší než 40 mIU/ml
  • Ženy, které nejsou v plodném věku (tj. které jsou postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní) a azoospermičtí muži nepotřebují antikoncepci
  • Pokud žena ve fertilním věku otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by ona (nebo zúčastněný partner) okamžitě informovat ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli B-buněčný lymfom vysokého stupně

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii do 2 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C), protirakovinné protilátky do 4 týdnů, radiokonjugáty nebo toxinové imunokonjugáty do 2 týdnů, radiační terapii do 3 týdnů nebo velký chirurgický zákrok do 2 týdnů před vstupem do studie

  • Paliativní (omezené pole) radiační terapie je povolena, pokud má pacient další měřitelné léze k posouzení odpovědi na terapii
• Pacienti, kteří se nezlepšili na stupeň 1 nebo nižší z jakýchkoli nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny (s výjimkou alopecie)
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud byli dříve léčeni inhibitorem kinázy Pi3, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 protilátkou nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na T - buněčná kostimulace nebo imunitní kontrolní body; Poznámka: Pacienti, kteří dříve podstoupili terapii CART a progredovali, budou způsobilí
• Pacienti, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) =< 8 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo bez dostatečného obnovení počtu
• Pacienti s předchozí anamnézou transplantace alogenních kmenových buněk nebo solidních orgánů
• Pacienti s prokázanou aktivní chorobou v centrálním nervovém systému (CNS) definovanou buď jako přítomnost aktivních lézí při zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) získaných do 4 týdnů od registrace, nebo progresivní neurologický pokles; mohou být zařazeni pacienti s primárním lymfomem centrálního nervového systému (CNS), u kterých se po standardní terapii rozvine systémová recidiva, pokud v době nebo zařazení do studie není přítomno žádné aktivní onemocnění CNS; podobně mohou být zahrnuti pacienti se sekundárním postižením CNS ze systémového lymfomu, pokud je onemocnění CNS optimálně léčeno a nevykazují žádné známky aktivního onemocnění CNS
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako kopanlisib a/nebo nivolumab
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího způsobila, že pacient není vhodný pro vstup do této studie nebo významně narušují řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, nehojící se rány nebo vředu nebo zlomeniny kostí, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, známá anamnéza fibrilace síní s výjimkou případů s 1 příhodou, která měla vyřešené před více než 1 rokem bez recidivy nebo psychiatrické nemoci/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože kopanlisib a nivolumab jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky kopanlisibem nebo nivolumabem, kojení by mělo být přerušeno na 1 měsíc po poslední dávce, pokud je matka léčena kopanlisibem nebo nivolumabem

• Pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV):

  • Pacienti s HIV jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že splňují další kritéria protokolu kromě následujících:

    • Nedetekovatelná zátěž HIV standardním klinickým testem polymerázové řetězové reakce (PCR).
    • Absolutní počet CD4 >= 200 mm^3
    • Ochota udržovat dodržování kombinované antiretrovirové terapie
    • Žádný stav definující syndrom získané imunodeficience (AIDS) v anamnéze (jiný než lymfom nebo počet buněk CD4 < 200 mm^3)
    • Pravděpodobně bude mít téměř normální délku života, pokud ne pro přítomnost relabujícího/refrakterního lymfomu
  • Pacienti s prokázaným virem hepatitidy B (HBV) jsou vhodní za předpokladu, že mají minimální poškození jater a pacient má nedetekovatelnou HBV při supresivní léčbě HBV; pacient musí být ochoten dodržovat léčbu HBV
  • Vhodné jsou pacienti s dříve léčeným a eradikovaným virem hepatitidy C (HCV), kteří mají minimální poškození jater
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni; tyto zahrnují, aniž by byl výčet omezující, pacienty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE), onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem by měli být vyloučeni kvůli riziku recidivy nebo exacerbace onemocnění; vhodní jsou pacienti s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčeni substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů; pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanými topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby ale jinak by měl být způsobilý
• Pacienti se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus 1. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče (precipitační příhoda); pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus typu I nebo II však budou vyloučeni; nekontrolovaný diabetes je definován jako hemoglobin A1c (HbA1c) > 8,5 %
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku; inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky = < 10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění; pacientům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí); fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když =< 10 mg/den ekvivalentů prednisonu; je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).
• U pacientů, kteří měli známky aktivní nebo akutní divertikulitidy, intraabdominálního abscesu a gastrointestinální (GI) obstrukce, což jsou známé rizikové faktory pro perforaci střeva, by měla být před vstupem do studie vyhodnocena potenciální potřeba další léčby

• Pacienti s jinou aktivní malignitou =< 3 roky před registrací, u kterých je vyžadována aktivní léčba, musí být vyloučeni; pacienti s kompozitními lymfomy, které mají ne-B-buněčnou složku, musí být vyloučeni

  • VÝJIMKY: Nemelanotické rakoviny kůže nebo karcinom děložního čípku in situ

• Copanlisib je primárně metabolizován CYP3A4; proto současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir a saquinavir) a silných induktorů CYP3A4 (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) nejsou povoleny od 14 dnů před zařazením do studie až do konce studie

  • Poznámka: Protože seznamy těchto látek se neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo rostlinný produkt; další léky, které jsou během léčby copanlisibem zakázány:

    • Bylinné léky/přípravky (kromě vitamínů)
    • Antiarytmická léčba jiná než betablokátory nebo digoxin