Copanlisib cloridrato e nivolumab nel trattamento di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ricorrente o refrattario o linfoma primario a grandi cellule B del mediastino

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi confermata istopatologicamente di linfoma diffuso a grandi cellule B (DBLCL) o di linfoma primitivo mediastinico a grandi cellule B
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che sia >= 15 mm (>= 1,5 cm) nell'asse più lungo all'imaging della sezione trasversale e misurabile in due dimensioni perpendicolari mediante tomografia computerizzata a spirale (TC) o positrone- tomografia ad emissione (PET)-TC
• I pazienti devono avere una malattia ricorrente o refrattaria alla terapia standard; i pazienti devono aver fallito la terapia di prima linea e rifiutato o non sono candidati al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) o hanno fallito un precedente ASCT
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Globuli bianchi (WBC) >= 2000/mm^3
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3
• Emoglobina > 9,0 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
• Aspartato transaminasi (AST) =< 2,5 x ULN
• Creatinina sierica =< 2,0 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata (CrCl) >= 30 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault)

• Test di gravidanza su siero o urina negativo per le donne in età fertile entro 7 giorni prima della registrazione

  • Gli effetti di copanlisib e nivolumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, e poiché i farmaci in studio utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata di partecipazione allo studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio; i maschi che sono i partner sessuali di una donna in età fertile devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno per la durata della partecipazione allo studio e per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio ; questi periodi di utilizzo obbligatorio della contraccezione sono stati calcolati utilizzando il limite superiore dell'emivita di nivolumab (25 giorni) e si basano sul requisito del protocollo secondo cui le donne potenzialmente fertili usano la contraccezione per 5 mesi e i maschi che sono il sesso i partner di donne in età fertile usano la contraccezione per 7 mesi
  • Le donne non devono allattare al seno per 1 mese dopo l'ultima dose
  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 24 ore prima dell'inizio di nivolumab
  • Una donna in età fertile è definita come qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non sia in postmenopausa; la menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna di età superiore ai 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche; inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) inferiore a 40 mIU/mL
  • Le donne che non sono potenzialmente fertili (cioè che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente) e i maschi azoospermici non necessitano di contraccezione
  • Se una donna in età fertile rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, lei (o il partner partecipante) deve informare immediatamente il medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi linfoma a cellule B di alto grado

• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia entro 2 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C), anticorpi antitumorali entro 4 settimane, radio o immunoconiugati di tossine entro 2 settimane, radioterapia entro 3 settimane o chirurgia maggiore entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio

  • La radioterapia palliativa (a campo limitato) è consentita se il paziente presenta lesioni misurabili aggiuntive per valutare la risposta alla terapia
• Pazienti che non si sono ripresi al grado 1 o inferiore da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima (esclusa l'alopecia)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti devono essere esclusi se hanno avuto un precedente trattamento con un inibitore della chinasi Pi3, anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato a T -co-stimolazione cellulare o percorsi del checkpoint immunitario; Nota: i pazienti che hanno precedentemente ricevuto la terapia CART e sono progrediti saranno idonei
• Pazienti che hanno ricevuto trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) = < 8 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o nessun adeguato recupero del conteggio
• Pazienti con una precedente storia di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi solidi
• Pazienti con evidenza di malattia attiva nel sistema nervoso centrale (SNC) definita come presenza di lesioni attive alla risonanza magnetica (MRI) ottenute entro 4 settimane dalla registrazione o declino neurologico progressivo; i pazienti con linfoma primario del sistema nervoso centrale (SNC) che sviluppano una recidiva sistemica dopo la terapia standard possono essere inclusi purché non sia presente alcuna malattia attiva del SNC al momento o all'arruolamento; allo stesso modo, i pazienti con coinvolgimento secondario del SNC da un linfoma sistemico possono essere inclusi purché la malattia del SNC sia stata trattata in modo ottimale e non dimostrino evidenza di malattia attiva del SNC
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a copanlisib e/o nivolumab
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, ferita o ulcera che non guarisce o frattura ossea, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, anamnesi nota di fibrillazione atriale ad eccezione di quelli con 1 evento che ha risolti più di 1 anno fa senza recidiva, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché copanlisib e nivolumab sono agenti con potenziale effetto teratogeno o abortivo; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con copanlisib o nivolumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto per 1 mese dopo l'ultima dose se la madre è trattata con copanlisib o nivolumab

• Pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV):

  • I pazienti con HIV sono eleggibili per lo studio a condizione che soddisfino gli altri criteri del protocollo oltre a quanto segue:

    • Carico di HIV non rilevabile mediante analisi clinica standard della reazione a catena della polimerasi (PCR).
    • Conta assoluta di CD4 >= 200 mm^3
    • Disponibilità a mantenere l'aderenza alla terapia antiretrovirale di combinazione
    • Nessuna storia di condizione che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) (diversa da linfoma o conta delle cellule CD4 < 200 mm^3)
    • Probabilmente avrà una durata di vita quasi normale se non fosse per la presenza di linfoma recidivato/refrattario
  • I pazienti con evidenza di virus dell'epatite B (HBV) sono idonei a condizione che vi sia un danno epatico minimo e che il paziente abbia un HBV non rilevabile in terapia soppressiva per l'HBV; paziente deve essere disposto a mantenere l'aderenza alla terapia HBV
  • Sono ammissibili i pazienti con virus dell'epatite C (HCV) precedentemente trattato ed eradicato che hanno un danno epatico minimo
• I pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che possono influenzare la funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici, devono essere esclusi; questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di malattie neurologiche immuno-correlate, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barre, miastenia grave; malattia autoimmune sistemica come lupus eritematoso sistemico (LES), malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e i pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi devono essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia; sono ammissibili i pazienti con vitiligine, deficit endocrini inclusa la tiroidite gestiti con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici; pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile
• I pazienti possono arruolarsi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno (evento precipitante); tuttavia, saranno esclusi i pazienti con diabete mellito di tipo I o II non controllato; il diabete non controllato è definito come emoglobina A1c (HbA1c) > 8,5%
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio; steroidi per via inalatoria o topica e dosi surrenaliche sostitutive = < 10 mg al giorno equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva; i pazienti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo); sono consentite dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi sistemici, anche se =< 10 mg/die equivalenti di prednisone; è consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto)
• I pazienti che hanno avuto evidenza di diverticolite attiva o acuta, ascesso intra-addominale e ostruzione gastrointestinale (GI) che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale devono essere valutati per la potenziale necessità di un trattamento aggiuntivo prima di entrare nello studio

• Devono essere esclusi i pazienti con altri tumori maligni attivi = < 3 anni prima della registrazione per i quali è richiesto un trattamento attivo; devono essere esclusi i pazienti con linfomi compositi che hanno una componente non a cellule B

  • ECCEZIONI: Tumori cutanei non melanotici o carcinoma in situ della cervice

• Copanlisib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4; pertanto, l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e di forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) non sono consentiti da 14 giorni prima dell'arruolamento fino alla fine dello studio

  • Nota: poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto a base di erbe; altri farmaci vietati durante il trattamento con copanlisib:

    • Farmaci/preparati a base di erbe (ad eccezione delle vitamine)
    • Terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina