Cloridrato de copanlisibe e nivolumabe no tratamento de pacientes com linfoma difuso de grandes células B recorrente ou refratário ou linfoma mediastinal primário de grandes células B

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico histopatologicamente confirmado de linfoma difuso de grandes células B (DBLCL) ou linfoma mediastinal primário de grandes células B
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão >= 15 mm (>= 1,5 cm) no eixo mais longo na imagem transversal e mensurável em duas dimensões perpendiculares por tomografia computadorizada (TC) espiral ou positron- tomografia por emissão (PET)-TC
• Os pacientes devem ter doença recorrente ou refratária à terapia padrão; os pacientes devem ter falhado na terapia de primeira linha e recusado ou não serem candidatos a transplante autólogo de células-tronco (ASCT) ou falhado no ASCT anterior
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Glóbulos brancos (WBC) >= 2000/mm^3
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Hemoglobina > 9,0 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (exceto pacientes com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• Aspartato transaminase (AST) =< 2,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 2,0 mg/dL OU depuração de creatinina calculada (CrCl) >= 30 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault)

• Teste de gravidez de urina ou soro negativo para mulheres com potencial para engravidar dentro de 7 dias antes do registro

  • Os efeitos de copanlisib e nivolumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, e porque os medicamentos do estudo usados ​​neste estudo são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método de controle de natalidade de barreira ou hormonal; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o período de participação no estudo e por 5 meses após a última dose do medicamento do estudo; os homens que são os parceiros sexuais de uma mulher em idade fértil devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano durante a participação no estudo e por um período de 7 meses após a última dose do medicamento do estudo ; esses períodos de uso obrigatório de contracepção foram calculados usando o limite superior da meia-vida para nivolumab (25 dias) e são baseados no requisito do protocolo de que mulheres com potencial para engravidar usem contracepção por 5 meses e homens que são o sexo parceiros de mulheres com potencial para engravidar usam contracepção por 7 meses
  • As mulheres não devem amamentar por 1 mês após a última dose
  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 24 horas antes do início do nivolumab
  • Uma mulher com potencial para engravidar é definida como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não está na pós-menopausa; a menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas; além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mIU/mL
  • As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis) e os homens azoospérmicos não requerem contracepção
  • Se uma mulher com potencial para engravidar engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela (ou o parceiro participante) deve informar o médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Qualquer linfoma de células B de alto grau

• Pacientes que receberam quimioterapia em 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C), anticorpos anticancerígenos em 4 semanas, rádio ou imunoconjugados de toxinas em 2 semanas, radioterapia em 3 semanas ou cirurgia de grande porte em 2 semanas antes de entrar no estudo

  • A radioterapia paliativa (campo limitado) é permitida se o paciente tiver lesões mensuráveis ​​adicionais para avaliar a resposta da terapia
• Pacientes que não se recuperaram para grau 1 ou menos de quaisquer eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes (excluindo alopecia)
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem tratamento anterior com um inibidor de Pi3 quinase, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anticorpo anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para T -coestimulação celular ou vias de checkpoint imunológico; Nota: Os pacientes que receberam terapia CART anteriormente e progrediram serão elegíveis
• Pacientes que receberam transplante autólogo de células-tronco (ASCT) = < 8 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou sem recuperação adequada da contagem
• Pacientes com história prévia de transplante alogênico de células-tronco ou órgãos sólidos
• Pacientes com evidência de doença ativa no sistema nervoso central (SNC) definida como a presença de lesões ativas na ressonância magnética (MRI) obtida dentro de 4 semanas após o registro ou declínio neurológico progressivo; pacientes com linfoma primário do sistema nervoso central (SNC) que desenvolvem recorrência sistêmica após a terapia padrão podem ser incluídos desde que nenhuma doença ativa do SNC esteja presente no momento ou inscrição; da mesma forma, pacientes com envolvimento secundário do SNC de um linfoma sistêmico podem ser incluídos, desde que a doença do SNC tenha sido tratada de maneira ideal e não demonstrem evidência de doença ativa do SNC
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a copanlisibe e/ou nivolumabe
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, ferida ou úlcera que não cicatriza ou fratura óssea, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, história conhecida de fibrilação atrial, exceto aquelas com 1 evento que ocorreu resolvido há mais de 1 ano sem recorrência, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão aos requisitos do estudo
• As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o copanlisib e o nivolumab são agentes com potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos; porque existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com copanlisibe ou nivolumabe, a amamentação deve ser descontinuada por 1 mês após a última dose se a mãe for tratada com copanlisibe ou nivolumabe

• Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV):

  • Os pacientes com HIV são elegíveis para o estudo, desde que atendam aos outros critérios do protocolo, além do seguinte:

    • Carga indetectável de HIV por ensaio clínico padrão de reação em cadeia da polimerase (PCR)
    • Contagem absoluta de CD4 >= 200 mm^3
    • Disposto a manter a adesão à terapia antirretroviral combinada
    • Sem história de condição definidora da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) (exceto linfoma ou contagem de células CD4 < 200 mm^3)
    • Provavelmente terá uma expectativa de vida quase normal se não fosse pela presença de linfoma recidivante/refratário
  • Os pacientes com evidência de vírus da hepatite B (HBV) são elegíveis desde que haja lesão hepática mínima e o paciente tenha HBV indetectável em terapia supressiva de HBV; o paciente deve estar disposto a manter a adesão à terapia de HBV
  • Pacientes com vírus da hepatite C (HCV) previamente tratados e erradicados que apresentam lesão hepática mínima são elegíveis
• Devem ser excluídos doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que pode recorrer, que pode afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos; estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como lúpus eritematoso sistémico (SLE), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença; pacientes com vitiligo, deficiências endócrinas incluindo tireoidite tratadas com hormônios de reposição incluindo corticosteroides fisiológicos são elegíveis; pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico mas de outra forma deveria ser elegível
• Os pacientes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo (evento precipitante); no entanto, serão excluídos pacientes com diabetes melito tipo I ou II não controlado; diabetes não controlada é definida como hemoglobina A1c (HbA1c) > 8,5%
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo; esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal = < 10 mg de equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa; os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima); doses fisiológicas de reposição de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se =< 10 mg/dia de equivalentes de prednisona; um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato) é permitido
• Pacientes que tiveram evidências de diverticulite ativa ou aguda, abscesso intra-abdominal e obstrução gastrointestinal (GI), que são fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal, devem ser avaliados quanto à necessidade potencial de tratamento adicional antes de iniciar o estudo

• Pacientes com outras neoplasias ativas =< 3 anos antes do registro para os quais é necessário tratamento ativo devem ser excluídos; pacientes com linfomas compostos que têm um componente de células não B devem ser excluídos

  • EXCEÇÕES: Câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ do colo do útero

• O copanlisibe é metabolizado principalmente pelo CYP3A4; portanto, o uso concomitante de fortes inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e fortes indutores de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) não são permitidos de 14 dias antes da inscrição até o final do estudo

  • Observação: como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas; outros medicamentos proibidos durante o tratamento com copanlisibe:

    • Medicamentos/preparações à base de plantas (exceto vitaminas)
    • Terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina