Copanlisib Hydrochloride och Nivolumab vid behandling av patienter med återkommande eller refraktärt diffust stort B-cellslymfom eller primärt mediastinalt stort B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha en histopatologiskt bekräftad diagnos av diffust storcelligt B-cellslymfom (DBLCL) eller primärt mediastinalt stort B-cellslymfom
• Patienterna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som är >= 15 mm (>= 1,5 cm) i den längsta axeln på tvärsnittsavbildning och mätbar i två vinkelräta dimensioner per spiral datortomografi (CT) scan eller positron- emissionstomografi (PET)-CT-skanning
• Patienter måste ha en sjukdom som är återkommande eller motståndskraftig mot standardterapi; patienter måste ha misslyckats med frontlinjebehandling och avböjt eller inte är kandidater för autolog stamcellstransplantation (ASCT) eller ha misslyckats tidigare ASCT
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0, 1 eller 2
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Vita blodkroppar (WBC) >= 2000/mm^3
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/mm^3
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin > 9,0 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)
• Aspartattransaminas (ASAT) =< 2,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 2,0 mg/dL ELLER beräknat kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min (om man använder Cockcroft-Gault-formeln)

• Negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnor i fertil ålder inom 7 dagar före registrering

  • Effekterna av copanlisib och nivolumab på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning, och eftersom studieläkemedlen som används i denna prövning är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten, under hela varaktigheten av studiedeltagande och i 5 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet; män som är sexpartner till en kvinna i fertil ålder måste använda alla preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år under hela studiedeltagandet och under en period av 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet ; dessa perioder av nödvändig användning av preventivmedel har beräknats med den övre gränsen för halveringstiden för nivolumab (25 dagar) och är baserade på protokollkravet att kvinnor i fertil ålder använder preventivmedel i 5 månader och män som är de sexuella partner till kvinnor i fertil ålder använder preventivmedel i 7 månader
  • Kvinnor får inte amma under 1 månad efter sista dosen
  • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin [HCG]) inom 24 timmar innan nivolumab påbörjas
  • En kvinna i fertil ålder definieras som varje kvinna som har upplevt menarche och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal; klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker; dessutom måste kvinnor under 55 år ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum som är lägre än 40 mIU/ml
  • Kvinnor som inte är i fertil ålder (d.v.s. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila) och azoospermia män behöver inte preventivmedel
  • Om en kvinna i fertil ålder skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, bör hon (eller den deltagande partnern) omedelbart informera den behandlande läkaren
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Alla höggradiga B-cellslymfom

• Patienter som har fått kemoterapi inom 2 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C), anticancerantikroppar inom 4 veckor, radio- eller toxinimmunkonjugat inom 2 veckor, strålbehandling inom 3 veckor eller större operation inom 2 veckor innan studien påbörjades

  • Palliativ (begränsat fält) strålbehandling är tillåten om patienten har ytterligare mätbara lesioner för att bedöma behandlingens respons
• Patienter som inte har återhämtat sig till grad 1 eller lägre från några biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare (exklusive alopeci)
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter bör uteslutas om de har haft tidigare behandling med en Pi3-kinashämmare, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4-antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som är specifikt inriktad på T -cellsamstimulering eller immunkontrollpunktsvägar; Obs: Patienter som tidigare har fått CART-behandling och utvecklats kommer att vara berättigade
• Patienter som har fått autolog stamcellstransplantation (ASCT) =< 8 veckor före den första dosen av studieläkemedlet eller ingen adekvat återhämtning
• Patienter med transplantation av allogena stamceller eller solida organ tidigare
• Patienter med tecken på aktiv sjukdom i det centrala nervsystemet (CNS) definierad som antingen närvaron av aktiva lesioner på magnetisk resonanstomografi (MRT) erhållna inom 4 veckor efter registrering eller progressiv neurologisk nedgång; patienter med primärt lymfom i centrala nervsystemet (CNS) som utvecklar systemiskt återfall efter standardbehandling kan inkluderas så länge som ingen aktiv CNS-sjukdom är närvarande vid tidpunkten eller inskrivningen; på liknande sätt kan patienter med sekundär involvering av CNS från ett systemiskt lymfom inkluderas så länge som CNS-sjukdomen har behandlats optimalt och de inte visar några tecken på aktiv CNS-sjukdom
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som copanlisib och/eller nivolumab
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp
• Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller avsevärt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, icke-läkande sår eller sår, eller benfraktur, symptomatisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, känd historia av förmaksflimmer förutom de med 1 händelse som har löst för mer än 1 år sedan utan återfall, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom copanlisib och nivolumab är medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med copanlisib eller nivolumab, bör amningen avbrytas i 1 månad efter sista dosen om modern behandlas med copanlisib eller nivolumab

• Patienter med humant immunbristvirus (HIV):

  • Patienter med HIV är berättigade till studien förutsatt att de uppfyller de andra protokollkriterierna utöver följande:

    • Odetekterbar HIV-belastning genom klinisk standardanalys av polymeraskedjereaktion (PCR).
    • Absolut CD4-antal på >= 200 mm^3
    • Villig att bibehålla följsamheten till antiretroviral kombinationsterapi
    • Ingen historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) definierande tillstånd (annat än lymfom eller CD4-cellantal < 200 mm^3)
    • Sannolikt ha nära normal livslängd om inte för förekomsten av skov/refraktär lymfom
  • Patienter med tecken på hepatit B-virus (HBV) är berättigade förutsatt att det finns minimal leverskada och att patienten har odetekterbar HBV vid suppressiv HBV-terapi; patienten måste vara villig att bibehålla följsamheten till HBV-terapi
  • Patienter med tidigare behandlat och utrotat hepatit C-virus (HCV) som har minimal leverskada är berättigade
• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktioner eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider, bör uteslutas; dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), Crohns, ulcerös kolit, hepatit; och patienter med en historia av toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bör uteslutas på grund av risken för återfall eller exacerbation av sjukdomen; patienter med vitiligo, endokrina brister inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska kortikosteroider är berättigade; patienter med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering och patienter med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar (ANA), anti-tyreoideaantikroppar bör utvärderas med avseende på förekomst av målorganengagemang och potentiellt behov av systemisk behandling men bör i övrigt vara berättigad
• Patienter får anmäla sig om de har vitiligo, typ 1-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger (utlösande händelse); dock kommer patienter med okontrollerad typ I eller II diabetes mellitus att uteslutas; okontrollerad diabetes definieras som hemoglobin A1c (HbA1c) > 8,5 %
• Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet; inhalerade eller topikala steroider och binjureersättningsdoser =< 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom; patienter tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption); Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om =< 10 mg/dag prednisonekvivalenter; en kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten
• Patienter som har haft tecken på aktiv eller akut divertikulit, intraabdominal abscess och gastrointestinal (GI) obstruktion som är kända riskfaktorer för tarmperforation bör utvärderas med avseende på det potentiella behovet av ytterligare behandling innan studien påbörjas

• Patienter med annan aktiv malignitet =< 3 år före registrering för vilka aktiv behandling krävs måste uteslutas; patienter med sammansatta lymfom som har en icke-B-cellskomponent måste uteslutas

  • UNDANTAG: Icke-melanotiska hudcancer eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen

• Copanlisib metaboliseras primärt av CYP3A4; därför, samtidig användning av starka hämmare av CYP3A4 (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir och saquinavir) och starka inducerare av CYP3A4 (t.ex. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesört) är inte tillåtna från 14 dagar före inskrivning till slutet av studien

  • Obs: Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens; som en del av inskrivningen/informerat samtycke, kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt; andra mediciner som är förbjudna under behandling med copanlisib:

    • Växtbaserade läkemedel/preparat (förutom vitaminer)
    • Annan antiarytmisk behandling än betablockerare eller digoxin