Clorhidrato de copanlisib y nivolumab en el tratamiento de pacientes con linfoma difuso de células B grandes recurrente o refractario o linfoma primario de células B grandes del mediastino

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histopatológicamente de linfoma difuso de células B grandes (DBLCL) o linfoma primario de células B grandes del mediastino
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que es >= 15 mm (>= 1,5 cm) en el eje más largo en imágenes transversales y medible en dos dimensiones perpendiculares por tomografía computarizada (TC) espiral o positron- tomografía por emisión de positrones (PET)-TC
• Los pacientes deben tener una enfermedad que sea recurrente o refractaria a la terapia estándar; los pacientes deben haber fracasado en la terapia de primera línea y rechazar o no ser candidatos para el trasplante autólogo de células madre (ASCT) o haber fracasado en un ASCT anterior
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Glóbulos blancos (WBC) >= 2000/mm^3
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Hemoglobina > 9,0 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN) (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• Aspartato transaminasa (AST) =< 2,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 2,0 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) >= 30 ml/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault)

• Prueba de embarazo negativa en orina o suero para mujeres en edad fértil dentro de los 7 días anteriores al registro

  • Se desconocen los efectos de copanlisib y nivolumab en el feto humano en desarrollo; por esta razón, y debido a que se sabe que los medicamentos del estudio utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante el tiempo que dure el estudio. de participación en el estudio y durante 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio; los hombres que son parejas sexuales de una mujer en edad fértil deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1 % por año durante la duración de la participación en el estudio y durante un período de 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio ; estos períodos de uso obligatorio de anticonceptivos se han calculado utilizando el límite superior de la vida media de nivolumab (25 días) y se basan en el requisito del protocolo de que las mujeres en edad fértil usen anticonceptivos durante 5 meses y los hombres que son la pareja sexual. las parejas de mujeres en edad fértil usan anticonceptivos durante 7 meses
  • Las mujeres no deben amamantar durante 1 mes después de la última dosis
  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 24 horas previas al inicio de nivolumab
  • Una mujer en edad fértil se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no es posmenopáusica; la menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas; Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) inferior a 40 mUI/mL.
  • Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente) y los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción
  • Si una mujer en edad fértil queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, ella (o la pareja participante) debe informar al médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Cualquier linfoma de células B de alto grado

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C), anticuerpos contra el cáncer dentro de las 4 semanas, radio o inmunoconjugados de toxinas dentro de las 2 semanas, radioterapia dentro de las 3 semanas o cirugía mayor dentro de las 2 semanas antes de ingresar al estudio

  • Se permite la radioterapia paliativa (de campo limitado) si el paciente tiene lesiones medibles adicionales para evaluar la respuesta a la terapia.
• Pacientes que no se han recuperado al grado 1 o menos de cualquier evento adverso debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes (excluyendo la alopecia)
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes deben ser excluidos si han recibido tratamiento previo con un inhibidor de la cinasa Pi3, un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente contra T. - vías de coestimulación celular o punto de control inmunitario; Nota: Los pacientes que recibieron terapia CART anteriormente y progresaron serán elegibles
• Pacientes que hayan recibido trasplante autólogo de células madre (ASCT) = < 8 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio o sin recuperación adecuada del recuento
• Pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de células madre o de órganos sólidos
• Pacientes con evidencia de enfermedad activa en el sistema nervioso central (SNC) definida como la presencia de lesiones activas en imágenes de resonancia magnética (MRI) obtenidas dentro de las 4 semanas posteriores al registro o deterioro neurológico progresivo; los pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) que desarrollan recurrencia sistémica después de la terapia estándar pueden ser incluidos siempre que no haya enfermedad activa del SNC presente en el momento de la inscripción; De manera similar, los pacientes con afectación secundaria del SNC por un linfoma sistémico pueden incluirse siempre que la enfermedad del SNC haya sido tratada de manera óptima y no demuestren evidencia de enfermedad activa del SNC.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a copanlisib y/o nivolumab
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, herida o úlcera que no cicatriza, o fractura ósea, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, antecedentes conocidos de fibrilación auricular, excepto aquellos con 1 evento que ha resuelto hace más de 1 año sin recurrencia, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque copanlisib y nivolumab son agentes con potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con copanlisib o nivolumab, se debe interrumpir la lactancia durante 1 mes después de la última dosis si la madre recibe tratamiento con copanlisib o nivolumab.

• Pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH):

  • Los pacientes con VIH son elegibles para el estudio siempre que cumplan con los demás criterios del protocolo además de los siguientes:

    • Carga de VIH indetectable mediante ensayo clínico estándar de reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
    • Recuento absoluto de CD4 de >= 200 mm^3
    • Dispuesto a mantener la adherencia a la terapia antirretroviral combinada
    • Sin antecedentes de enfermedad definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (que no sea linfoma o recuento de células CD4 < 200 mm^3)
    • Es probable que tenga una esperanza de vida casi normal si no fuera por la presencia de linfoma recidivante/refractario
  • Los pacientes con evidencia del virus de la hepatitis B (VHB) son elegibles siempre que haya una lesión hepática mínima y el paciente tenga un VHB indetectable con terapia de supresión del VHB; el paciente debe estar dispuesto a mantener la adherencia a la terapia del VHB
  • Los pacientes con el virus de la hepatitis C (VHC) previamente tratado y erradicado que tienen una lesión hepática mínima son elegibles
• Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría recidivar, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos; estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmunitaria (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedades del tejido conjuntivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (TEN), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad; los pacientes con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles; pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlada con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos deben ser evaluados para la presencia de afectación de órganos diana y potencial necesidad de tratamiento sistémico pero por lo demás debería ser elegible
• Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante); sin embargo, se excluirán los pacientes con diabetes mellitus tipo I o II no controlada; la diabetes no controlada se define como hemoglobina A1c (HbA1c) > 8,5 %
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio; esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal = < 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa; los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima); se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides sistémicos, incluso si =< 10 mg/día de equivalentes de prednisona; Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Los pacientes que han tenido evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal y obstrucción gastrointestinal (GI), que son factores de riesgo conocidos de perforación intestinal, deben ser evaluados por la posible necesidad de tratamiento adicional antes de ingresar al estudio.

• Se deben excluir los pacientes con otras neoplasias malignas activas = < 3 años antes del registro para los que se requiere tratamiento activo; los pacientes con linfomas compuestos que no tienen un componente de células B deben ser excluidos

  • EXCEPCIONES: cánceres de piel no melanóticos o carcinoma in situ del cuello uterino

• Copanlisib se metaboliza principalmente por CYP3A4; por lo tanto, el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir) e inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) desde 14 días antes de la inscripción hasta el final del estudio

  • Nota: Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas; otros medicamentos que están prohibidos durante el tratamiento con copanlisib:

    • Medicamentos/preparados a base de hierbas (excepto vitaminas)
    • Tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina