Chlorhydrate de copanlisib et nivolumab dans le traitement des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B récurrent ou réfractaire ou d'un lymphome à grandes cellules B médiastinal primitif

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic confirmé par histopathologie de lymphome diffus à grandes cellules B (DBLCL) ou de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion >= 15 mm (>= 1,5 cm) dans l'axe le plus long sur l'imagerie en coupe et mesurable dans deux dimensions perpendiculaires par tomodensitométrie (TDM) en spirale ou positon- tomographie par émission (TEP)-CT scan
• Les patients doivent avoir une maladie récurrente ou réfractaire au traitement standard ; les patients doivent avoir échoué au traitement de première ligne et ont refusé ou ne sont pas candidats à une greffe de cellules souches autologues (ASCT) ou ont déjà échoué à une ASCT
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Globule blanc (WBC) >= 2000/mm^3
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1000/mm^3
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3
• Hémoglobine > 9,0 g/dL
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
• Aspartate transaminase (AST) =< 2,5 x LSN
• Créatinine sérique =< 2,0 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée (CrCl) >= 30 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault)

• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les femmes en âge de procréer dans les 7 jours précédant l'enregistrement

  • Les effets du copanlisib et du nivolumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison, et parce que les médicaments à l'étude utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pour la durée de la participation à l'étude et pendant 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ; les hommes qui sont les partenaires sexuels d'une femme en âge de procréer doivent utiliser toute méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an pendant la durée de la participation à l'étude et pendant une période de 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ; ces périodes d'utilisation obligatoire de la contraception ont été calculées en utilisant la limite supérieure de la demi-vie du nivolumab (25 jours) et sont basées sur l'exigence du protocole selon laquelle les femmes en âge de procréer utilisent une contraception pendant 5 mois et les hommes qui sont les partenaires sexuels. les partenaires des femmes en âge de procréer utilisent une contraception pendant 7 mois
  • Les femmes ne doivent pas allaiter pendant 1 mois après la dernière dose
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 24 heures précédant le début du nivolumab
  • Une femme en âge de procréer est définie comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée ; la ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques ; en outre, les femmes de moins de 55 ans doivent avoir un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) inférieur à 40 mUI/mL
  • Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles) et les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception
  • Si une femme en âge de procréer tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle (ou le partenaire participant) doit en informer immédiatement le médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Tout lymphome à cellules B de haut grade

• - Patients ayant subi une chimiothérapie dans les 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C), des anticorps anticancéreux dans les 4 semaines, des immunoconjugués radio ou toxine dans les 2 semaines, une radiothérapie dans les 3 semaines ou une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines avant d'entrer dans l'étude

  • La radiothérapie palliative (à champ limité) est autorisée si le patient présente des lésions mesurables supplémentaires pour évaluer la réponse du traitement
• Patients qui n'ont pas récupéré au grade 1 ou moins de tout événement indésirable dû à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt (à l'exclusion de l'alopécie)
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les patients doivent être exclus s'ils ont déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de Pi3 kinase, un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement T -co-stimulation cellulaire ou voies de contrôle immunitaire ; Remarque : Les patients qui ont déjà reçu une thérapie CART et qui ont progressé seront éligibles
• Patients ayant reçu une greffe de cellules souches autologues (ASCT) = < 8 semaines avant la première dose du médicament à l'étude ou aucune récupération adéquate du nombre
• Patients ayant des antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
• Patients présentant des signes de maladie active du système nerveux central (SNC) définie soit par la présence de lésions actives à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) obtenues dans les 4 semaines suivant l'enregistrement, soit par un déclin neurologique progressif ; les patients atteints d'un lymphome primitif du système nerveux central (SNC) qui développent une récidive systémique après un traitement standard peuvent être inclus tant qu'aucune maladie active du SNC n'est présente au moment de l'inscription ; de même, les patients présentant une atteinte secondaire du SNC à partir d'un lymphome systémique peuvent être inclus tant que la maladie du SNC a été traitée de manière optimale et qu'ils ne présentent aucun signe de maladie active du SNC
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au copanlisib et/ou au nivolumab
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une plaie ou un ulcère qui ne cicatrise pas, ou une fracture osseuse, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, des antécédents connus de fibrillation auriculaire, sauf ceux avec 1 événement qui a résolu il y a plus d'un an sans récidive, ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le copanlisib et le nivolumab sont des agents pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le copanlisib ou le nivolumab, l'allaitement doit être interrompu pendant 1 mois après la dernière dose si la mère est traitée par le copanlisib ou le nivolumab

• Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) :

  • Les patients séropositifs sont éligibles pour l'étude à condition qu'ils répondent aux autres critères du protocole en plus des éléments suivants :

    • Charge de VIH indétectable par test clinique standard de réaction en chaîne par polymérase (PCR)
    • Nombre absolu de CD4 >= 200 mm^3
    • Volonté de maintenir l'observance du traitement antirétroviral combiné
    • Aucun antécédent de condition définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) (autre qu'un lymphome ou un nombre de cellules CD4 < 200 mm ^ 3)
    • Susceptible d'avoir une durée de vie proche de la normale si ce n'est pour la présence d'un lymphome récidivant/réfractaire
  • Les patients présentant des signes de virus de l'hépatite B (VHB) sont éligibles à condition qu'il y ait une lésion hépatique minimale et que le patient ait un VHB indétectable sous traitement suppressif du VHB ; le patient doit être prêt à maintenir son adhésion au traitement contre le VHB
  • Les patients atteints du virus de l'hépatite C (VHC) précédemment traité et éradiqué qui présentent une lésion hépatique minime sont éligibles
• Les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques, doivent être exclus ; ceux-ci comprennent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave ; une maladie auto-immune systémique telle que le lupus érythémateux disséminé (SLE), les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite; et les patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (TEN), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides doivent être exclus en raison du risque de récidive ou d'exacerbation de la maladie ; les patients atteints de vitiligo, de déficiences endocriniennes, y compris de thyroïdite, pris en charge par des hormones de remplacement, y compris des corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles ; les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, le syndrome de Sjogren et le psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les patients présentant une sérologie positive, tels que les anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps anti-thyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte de l'organe cible et le besoin potentiel d'un traitement systémique mais devrait autrement être éligible
• Les patients sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (événement précipitant) ; cependant, les patients atteints de diabète sucré de type I ou II non contrôlé seront exclus ; le diabète non contrôlé est défini comme une hémoglobine A1c (HbA1c) > 8,5 %
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude ; stéroïdes inhalés ou topiques et doses de remplacement surrénalien = < 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active ; les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale) ; des doses physiologiques de remplacement de corticoïdes systémiques sont autorisées, même si =< 10 mg/j d'équivalent prednisone ; une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée
• Les patients qui ont présenté des signes de diverticulite active ou aiguë, d'abcès intra-abdominal et d'obstruction gastro-intestinale (GI) qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale doivent être évalués pour le besoin potentiel d'un traitement supplémentaire avant de venir à l'étude

• Les patients avec une autre tumeur maligne active =< 3 ans avant l'inscription pour lesquels un traitement actif est requis doivent être exclus ; les patients atteints de lymphomes composites qui ont une composante non lymphocytaire B doivent être exclus

  • EXCEPTIONS : cancers de la peau non mélaniques ou carcinome in situ du col de l'utérus

• Le copanlisib est principalement métabolisé par le CYP3A4 ; par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir et saquinavir) et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) ne sont pas autorisés à partir de 14 jours avant l'inscription jusqu'à la fin de l'étude

  • Remarque : les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes; autres médicaments interdits pendant le traitement par le copanlisib :

    • Médicaments/préparations à base de plantes (à l'exception des vitamines)
    • Traitement anti-arythmique autre que les bêta-bloquants ou la digoxine