Копанлисиб гидрохлорид и ниволумаб в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой или первичной медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистопатологически подтвержденный диагноз диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ДБКЛК) или первичной медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомы.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум одно поражение размером >= 15 мм (>= 1,5 см) по самой длинной оси на изображениях поперечного сечения и поддающееся измерению в двух перпендикулярных измерениях по данным спиральной компьютерной томографии (КТ) или позитронного сканирования. эмиссионная томография (ПЭТ)-КТ
• Пациенты должны иметь заболевание, которое является рецидивирующим или рефрактерным к стандартной терапии; пациенты должны иметь неудачную первую терапию и отказаться или не быть кандидатами на трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ASCT) или иметь неудачную предыдущую ASCT
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Лейкоциты (WBC) >= 2000/мм^3
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Гемоглобин > 9,0 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) = < 2,5 x ВГН
• Креатинин сыворотки = < 2,0 мг/дл ИЛИ расчетный клиренс креатинина (CrCl) >= 30 мл/мин (при использовании формулы Кокрофта-Голта)

• Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин детородного возраста в течение 7 дней до регистрации

  • Влияние копанлисиба и ниволумаба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине, а также поскольку известно, что исследуемые препараты, используемые в этом испытании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование в течение всего периода участия в исследовании и в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; мужчины, которые являются сексуальными партнерами женщины детородного возраста, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год на время участия в исследовании и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. ; эти периоды необходимого использования контрацепции были рассчитаны с использованием верхнего предела периода полувыведения ниволумаба (25 дней) и основаны на требовании протокола о том, что женщины детородного возраста должны использовать контрацепцию в течение 5 месяцев, а мужчины, достигшие половой зрелости. партнеры женщин детородного возраста используют контрацепцию в течение 7 месяцев
  • Женщины не должны кормить грудью в течение 1 месяца после последней дозы.
  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала приема ниволумаба.
  • Женщина детородного возраста определяется как любая женщина, у которой наступило менархе и которая не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия) или не находящаяся в постменопаузе; менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщин старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин; кроме того, женщины в возрасте до 55 лет должны иметь документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови менее 40 мМЕ/мл.
  • Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем), и мужчинам с азооспермией контрацепция не требуется.
  • Если женщина детородного возраста забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она (или участвующий партнер) должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Любая В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности

• Пациенты, которые прошли химиотерапию в течение 2 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С), противораковые антитела в течение 4 недель, радио- или иммуноконъюгаты с токсинами в течение 2 недель, лучевую терапию в течение 3 недель или серьезное хирургическое вмешательство в течение 2 недель до включения в исследование.

  • Паллиативная лучевая терапия (ограниченное поле) разрешена, если у пациента есть дополнительные измеримые поражения для оценки ответа на терапию.
• Пациенты, которые не восстановились до степени 1 или ниже после каких-либо нежелательных явлений, вызванных введением агентов более 4 недель назад (исключая алопецию)
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты должны быть исключены, если они ранее получали лечение ингибитором киназы Pi3, антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 или любыми другими антителами или лекарственными препаратами, специфично нацеленными на T. -костимуляция клеток или путей иммунных контрольных точек; Примечание. Пациенты, ранее получавшие CART-терапию и прогрессировавшие, будут иметь право на участие.
• Пациенты, перенесшие трансплантацию аутологичных стволовых клеток (АТСК) =< 8 недель до введения первой дозы исследуемого препарата или отсутствие адекватного восстановления счета
• Пациенты с аллогенной трансплантацией стволовых клеток или паренхиматозных органов в анамнезе.
• Пациенты с признаками активного заболевания центральной нервной системы (ЦНС), определяемыми либо как наличие активных поражений на магнитно-резонансной томографии (МРТ), полученных в течение 4 недель после регистрации, либо прогрессирующим неврологическим ухудшением; пациенты с первичной лимфомой центральной нервной системы (ЦНС), у которых развился системный рецидив после стандартной терапии, могут быть включены при условии отсутствия активного заболевания ЦНС на момент включения в исследование; аналогичным образом, пациенты с вторичным поражением ЦНС из-за системной лимфомы могут быть включены, если заболевание ЦНС было оптимально вылечено и у них нет признаков активного заболевания ЦНС.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с копанлисибом и/или ниволумабом.
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, незаживающие раны или язвы, переломы костей, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, фибрилляцию предсердий в анамнезе, за исключением случаев с 1 событием, которое имело решен более 1 года назад без рецидива или психического заболевания/социальных ситуаций, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку копанлисиб и ниволумаб являются препаратами с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери копанлисибом или ниволумабом, грудное вскармливание следует прекратить на 1 месяц после последней дозы, если мать лечится копанлисибом или ниволумабом.

• Больные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ):

  • Пациенты с ВИЧ имеют право на участие в исследовании при условии, что они соответствуют другим критериям протокола в дополнение к следующему:

    • Неопределяемая ВИЧ-нагрузка с помощью стандартного клинического анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР)
    • Абсолютное количество CD4 >= 200 мм^3
    • Желание поддерживать приверженность к комбинированной антиретровирусной терапии
    • Отсутствие в анамнезе определяющего состояния синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа) (кроме лимфомы или количества клеток CD4 < 200 мм^3)
    • Вероятно, продолжительность жизни близка к нормальной, если не наличие рецидивирующей/рефрактерной лимфомы.
  • Пациенты с признаками вируса гепатита В (ВГВ) имеют право на участие при условии минимального повреждения печени и неопределяемого ВГВ на фоне супрессивной терапии ВГВ; пациент должен быть готов поддерживать приверженность терапии ВГВ
  • Пациенты с ранее леченным и эрадикированным вирусом гепатита С (ВГС) с минимальным поражением печени имеют право на участие.
• Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды; они включают, но не ограничиваются ими, пациентов с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) нейропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией; системные аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ), заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания; пациенты с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, лечатся заместительной гормональной терапией, включая физиологические кортикостероиды; пациенты с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и пациенты с положительными серологическими исследованиями, такими как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении но в остальном должен иметь право
• Пациентам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет 1 типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера (провоцирующее событие); однако пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом I или II типа будут исключены; неконтролируемый диабет определяется как гемоглобин A1c (HbA1c)> 8,5%
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата; ингаляционные или местные стероиды и дозы для замещения надпочечников = < 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания; пациентам разрешено применение местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных и ингаляционных кортикостероидов (с минимальной системной абсорбцией); разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если < 10 мг/день в эквиваленте преднизолона; разрешен краткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
• Пациенты, у которых были признаки активного или острого дивертикулита, внутрибрюшного абсцесса и желудочно-кишечной (ЖКТ) обструкции, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника, должны быть оценены на предмет потенциальной необходимости дополнительного лечения до включения в исследование.

• Пациенты с другим активным злокачественным новообразованием = < 3 лет до регистрации, для которых требуется активное лечение, должны быть исключены; пациенты со сложными лимфомами, которые имеют не-В-клеточный компонент, должны быть исключены

  • ИСКЛЮЧЕНИЯ: немеланотический рак кожи или рак шейки матки in situ.

• Копанлисиб в основном метаболизируется CYP3A4; поэтому одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, ритонавира, индинавира, нелфинавира и саквинавира) и сильных индукторов CYP3A4 (например, рифампин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) не разрешены за 14 дней до включения до окончания исследования

  • Примечание. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт; другие лекарства, которые запрещены во время лечения копанлисибом:

    • Травяные лекарства/препараты (кроме витаминов)
    • Антиаритмическая терапия, кроме бета-блокаторов или дигоксина