Copanlisib-Hydrochlorid und Nivolumab bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom oder primär mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histopathologisch bestätigte Diagnose eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DBLCL) oder eines primären mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphoms haben
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in der Querschnittsbildgebung in der längsten Achse >= 15 mm (>= 1,5 cm) groß und in zwei senkrechten Dimensionen per Spiral-Computertomographie (CT) oder Positronen-Scan messbar ist. Emissionstomographie (PET)-CT-Scan
• Die Patienten müssen eine Krankheit haben, die rezidivierend oder refraktär gegenüber der Standardtherapie ist; Patienten müssen eine Front-Line-Therapie versagt haben und abgelehnt haben oder keine Kandidaten für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) sind oder eine vorherige ASCT versagt haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Weiße Blutkörperchen (WBC) >= 2000/mm^3
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3
• Hämoglobin > 9,0 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
• Aspartattransaminase (AST) = < 2,5 x ULN
• Serum-Kreatinin =< 2,0 mg/dL ODER berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 30 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)

• Negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung

  • Die Auswirkungen von Copanlisib und Nivolumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil die in dieser Studie verwendeten Studienmedikamente als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Studie für die Dauer der Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen der Studienteilnahme und für 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments; Männer, die Sexualpartner einer Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen für die Dauer der Studienteilnahme und für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden ; Diese Zeiten der erforderlichen Anwendung von Verhütungsmitteln wurden anhand der Obergrenze der Halbwertszeit für Nivolumab (25 Tage) berechnet und basieren auf der Protokollanforderung, dass Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind, 5 Monate lang Verhütungsmittel anwenden müssen Partner von Frauen im gebärfähigen Alter verwenden 7 Monate lang Verhütungsmittel
  • Frauen dürfen 1 Monat nach der letzten Dosis nicht stillen
  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin [HCG]) vorliegen
  • Eine Frau im gebärfähigen Alter ist definiert als jede Frau, die Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist; Menopause ist klinisch definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen; Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml aufweisen
  • Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind) und azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung
  • Sollte eine Frau im gebärfähigen Alter schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie (oder der teilnehmende Partner) den behandelnden Arzt unverzüglich informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Jedes hochgradige B-Zell-Lymphom

• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C), Anti-Krebs-Antikörper innerhalb von 4 Wochen, Radio- oder Toxin-Immunkonjugate innerhalb von 2 Wochen, Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen oder größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Aufnahme der Studie erhalten haben

  • Palliative (begrenzte) Strahlentherapie ist zulässig, wenn der Patient zusätzliche messbare Läsionen hat, um das Ansprechen auf die Therapie zu beurteilen
• Patienten, die sich nicht auf Grad 1 oder weniger von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Arzneimittel zurückzuführen sind (ausgenommen Alopezie)
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie zuvor mit einem Pi3-Kinase-Inhibitor, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das speziell auf T -Zell-Co-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Wege; Hinweis: Patienten, die zuvor eine CART-Therapie erhalten haben und Fortschritte gemacht haben, sind teilnahmeberechtigt
• Patienten, die eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten haben =< 8 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder keine angemessene Wiederherstellung der Anzahl
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen Stammzellen- oder soliden Organtransplantation
• Patienten mit Anzeichen einer aktiven Erkrankung im Zentralnervensystem (ZNS), definiert als entweder das Vorhandensein aktiver Läsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT), die innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung erhalten wurden, oder als fortschreitender neurologischer Rückgang; Patienten mit primärem Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS), die nach der Standardtherapie ein systemisches Rezidiv entwickeln, können aufgenommen werden, solange zum Zeitpunkt der Aufnahme keine aktive ZNS-Erkrankung vorliegt; ebenso können Patienten mit sekundärer Beteiligung des ZNS durch ein systemisches Lymphom eingeschlossen werden, solange die ZNS-Erkrankung optimal behandelt wurde und sie keine Anzeichen einer aktiven ZNS-Erkrankung aufweisen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Copanlisib und/oder Nivolumab zurückzuführen sind
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, nicht heilende Wunde oder Geschwür oder Knochenbruch, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, bekanntes Vorhofflimmern in der Anamnese, außer denen mit 1 Ereignis, das aufgetreten ist vor mehr als 1 Jahr ohne Rezidiv abgeklungen sind, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Copanlisib und Nivolumab Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind; Da nach der Behandlung der Mutter mit Copanlisib oder Nivolumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen für 1 Monat nach der letzten Dosis unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Copanlisib oder Nivolumab behandelt wird

• Patienten mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV):

  • Patienten mit HIV sind für die Studie geeignet, sofern sie die anderen Protokollkriterien zusätzlich zu den folgenden erfüllen:

    • Nicht nachweisbare HIV-Belastung durch klinische Standard-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Assays
    • Absolute CD4-Zahl von >= 200 mm^3
    • Bereitschaft zur Einhaltung der antiretroviralen Kombinationstherapie
    • Keine Vorgeschichte eines erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS), das eine Erkrankung definiert (außer Lymphom oder CD4-Zellzahl < 200 mm^3)
    • Wahrscheinlich eine nahezu normale Lebenserwartung, wenn kein rezidiviertes/refraktäres Lymphom vorliegt
  • Die Patienten mit Nachweis des Hepatitis-B-Virus (HBV) sind geeignet, vorausgesetzt, es liegt eine minimale Leberschädigung vor und der Patient hat unter supprimierender HBV-Therapie kein nachweisbares HBV; Der Patient muss bereit sein, die HBV-Therapie weiterhin einzuhalten
  • Patienten mit vorbehandeltem und ausgerottetem Hepatitis-C-Virus (HCV) und minimaler Leberschädigung sind geeignet
• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden; dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunbedingten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankung wie systemischer Lupus erythematodes (SLE), Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Exazerbation der Krankheit ausgeschlossen werden; Patienten mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, sind geeignet; Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleären Antikörpern (ANA), sollten Anti-Schilddrüsen-Antikörper auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden sollte aber ansonsten förderfähig sein
• Patienten dürfen aufgenommen werden, wenn sie an Vitiligo, Typ-1-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser (auslösendes Ereignis) nicht zu erwarten ist; jedoch werden Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus Typ I oder II ausgeschlossen; unkontrollierter Diabetes ist definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) > 8,5 %
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert; Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen = < 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt; Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) verwenden; physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn =< 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente; Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig
• Patienten mit Anzeichen einer aktiven oder akuten Divertikulitis, eines intraabdominellen Abszesses und einer gastrointestinalen (GI) Obstruktion, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind, sollten vor Beginn der Studie auf die potenzielle Notwendigkeit einer zusätzlichen Behandlung untersucht werden

• Patienten mit anderen aktiven malignen Erkrankungen = < 3 Jahre vor Registrierung, für die eine aktive Behandlung erforderlich ist, müssen ausgeschlossen werden; Patienten mit zusammengesetzten Lymphomen, die eine Nicht-B-Zell-Komponente aufweisen, müssen ausgeschlossen werden

  • AUSNAHMEN: Nicht-melanotischer Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses

• Copanlisib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert; daher ist die gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) und starken Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) sind ab 14 Tage vor Studieneinschluss bis Studienende nicht erlaubt

  • Hinweis: Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt; andere Medikamente, die während der Behandlung mit Copanlisib verboten sind:

    • Pflanzliche Arzneimittel/Präparate (außer Vitamine)
    • Andere Antiarrhythmika als Betablocker oder Digoxin