Chlorowodorek kopanlizybu i niwolumab w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B lub pierwotnym chłoniakiem z dużych komórek B śródpiersia

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histopatologicznie rozpoznanie rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DBLCL) lub pierwotnego chłoniaka z dużych komórek B śródpiersia
• U pacjentów musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana o długości >= 15 mm (>= 1,5 cm) w najdłuższej osi w obrazowaniu przekrojowym i możliwa do zmierzenia w dwóch prostopadłych wymiarach na skan spiralnej tomografii komputerowej (CT) lub badanie pozytonowe tomografia emisyjna (PET)-TK
• Pacjenci muszą mieć chorobę nawracającą lub oporną na standardowe leczenie; pacjenci muszą mieć nieudaną terapię pierwszego rzutu i odmówić lub nie być kandydatami do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT) lub nie powiodło się wcześniejsze ASCT
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Białe krwinki (WBC) >= 2000/mm^3
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/mm^3
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3
• Hemoglobina > 9,0 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl)
• Transaminaza asparaginianowa (AST) =< 2,5 x GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 2,0 mg/dl LUB obliczony klirens kreatyniny (CrCl) >= 30 ml/min (przy zastosowaniu wzoru Cockcrofta-Gaulta)

• Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni przed rejestracją

  • Wpływ kopanlizybu i niwolumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że badane leki stosowane w tym badaniu są teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, na czas udziału w badaniu i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; mężczyźni będący partnerami seksualnymi kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzenia wynosi mniej niż 1% rocznie przez cały okres udziału w badaniu i przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku ; te okresy wymaganego stosowania antykoncepcji zostały obliczone na podstawie górnej granicy okresu półtrwania niwolumabu (25 dni) i opierają się na wymogu protokołu, zgodnie z którym kobiety w wieku rozrodczym stosują antykoncepcję przez 5 miesięcy, a mężczyźni partnerki kobiet w wieku rozrodczym stosują antykoncepcję przez 7 miesięcy
  • Kobiety nie mogą karmić piersią przez 1 miesiąc po ostatniej dawce
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem
  • Kobietę w wieku rozrodczym definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie; menopauza jest definiowana klinicznie jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku powyżej 45 lat przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych; ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml
  • Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji
  • Jeśli kobieta w wieku rozrodczym zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, ona (lub partner uczestniczący) powinna natychmiast poinformować lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Każdy chłoniak z komórek B wysokiego stopnia

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię w ciągu 2 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C), przeciwciała przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni, immunokoniugaty radioaktywne lub toksyny w ciągu 2 tygodni, radioterapię w ciągu 3 tygodni lub poważną operację w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania

  • Radioterapia paliatywna (o ograniczonym polu) jest dozwolona, ​​jeśli u pacjenta występują dodatkowe mierzalne zmiany w celu oceny odpowiedzi na leczenie
• Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do stopnia 1. lub niższego po jakichkolwiek zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej (z wyłączeniem łysienia)
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Należy wykluczyć pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem kinazy Pi3, przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na T. -kostymulacja komórek lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego; Uwaga: Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię CART i u których wystąpiła progresja, będą się kwalifikować
• Pacjenci, którzy otrzymali autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT) =< 8 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub brak odpowiedniej poprawy liczby
• Pacjenci po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub narządów miąższowych w wywiadzie
• Pacjenci z objawami czynnej choroby w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) zdefiniowaną jako obecność aktywnych zmian w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) uzyskanym w ciągu 4 tygodni od rejestracji lub postępujący spadek stanu neurologicznego; pacjenci z pierwotnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), u których doszło do nawrotu ogólnoustrojowego po standardowym leczeniu, mogą zostać włączeni do badania, o ile w momencie włączenia do badania nie występuje aktywna choroba OUN; podobnie, pacjenci z wtórnym zajęciem OUN z powodu chłoniaka układowego mogą zostać włączeni do badania, o ile choroba OUN została optymalnie leczona i nie wykazują objawów czynnej choroby OUN
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do kopanlizybu i (lub) niwolumabu
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza czynią pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłócają właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, niegojąca się rana lub owrzodzenie lub złamanie kości, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, znane migotanie przedsionków w wywiadzie, z wyjątkiem tych, u których wystąpiło 1 zdarzenie, które ustąpił ponad rok temu bez nawrotów lub choroby psychicznej/sytuacji społecznych, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ copanlisib i niwolumab są środkami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki kopanlizybem lub niwolumabem, należy przerwać karmienie piersią na 1 miesiąc po ostatniej dawce, jeśli matka jest leczona copanlizybem lub niwolumabem

• Pacjenci z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV):

  • Pacjenci z HIV kwalifikują się do badania pod warunkiem, że spełniają inne kryteria protokołu oprócz następujących:

    • Niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowym teście klinicznym reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
    • Bezwzględna liczba CD4 >= 200 mm^3
    • Chęć utrzymania przestrzegania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej
    • Brak wywiadu wskazującego na zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) (inny niż chłoniak lub liczba komórek CD4 < 200 mm^3)
    • Prawdopodobnie miałby prawie normalną długość życia, gdyby nie obecność nawracającego / opornego na leczenie chłoniaka
  • Pacjenci z potwierdzonym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) kwalifikują się pod warunkiem, że uszkodzenie wątroby jest minimalne, a pacjent ma niewykrywalny wirus HBV podczas leczenia supresyjnego HBV; pacjent musi być chętny do przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia HBV
  • Kwalifikują się pacjenci z wcześniej leczonym i wyeliminowanym wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), którzy mają minimalne uszkodzenie wątroby
• Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów; obejmują one, ale nie wyłącznie, pacjentów z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; a pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie powinni zostać wykluczeni ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby; kwalifikują się pacjenci z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami; pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowanych lekami miejscowymi oraz pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), przeciwciała przeciwtarczycowe, należy ocenić pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego ale poza tym powinny być kwalifikowalne
• Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, cukrzycę typu 1, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego (zdarzenie wywołujące); jednak pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą typu I lub II zostaną wykluczeni; niekontrolowaną cukrzycę definiuje się jako stężenie hemoglobiny A1c (HbA1c) > 8,5%
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku; wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy = < 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu jest dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej; pacjentom wolno stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym); dopuszczalne są fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów, nawet jeśli =< 10 mg/dobę równoważnika prednizonu; dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy)
• Pacjenci, u których stwierdzono czynne lub ostre zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej i niedrożność przewodu pokarmowego, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelit, powinni zostać poddani ocenie pod kątem potencjalnej potrzeby dodatkowego leczenia przed przystąpieniem do badania

• Pacjenci z innym aktywnym nowotworem złośliwym =< 3 lata przed rejestracją, dla których wymagane jest aktywne leczenie, muszą zostać wykluczeni; należy wykluczyć pacjentów z chłoniakami złożonymi, które mają składową inną niż limfocyty B

  • WYJĄTKI: Nieczerniakowe raki skóry lub rak in situ szyjki macicy

• Copanlisib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4; dlatego jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, rytonawiru, indynawiru, nelfinawiru i sakwinawiru) oraz silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) nie są dozwolone od 14 dni przed włączeniem do badania

  • Uwaga: Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną dokumentację medyczną; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy; inne leki, które są zabronione podczas leczenia copanlisibem:

    • Leki/preparaty ziołowe (z wyjątkiem witamin)
    • Terapia antyarytmiczna inna niż beta-adrenolityki lub digoksyna