Farmacokinetische studie van linezolid voor tuberculose-meningitis (SIMPLE)

Tuberculose-meningitis (TBM) is de ernstigste manifestatie van tuberculose, die ondanks antibacteriële behandeling tot de dood of neurologische invaliditeit leidt bij tot 50% van de getroffen patiënten. Deze TBM-behandeling volgt het model voor longtuberculose door gebruik te maken van dezelfde eerstelijns-tbc-geneesmiddelen (een combinatie van rifampicine, isoniazide, pyrazinamide en ethambutol) en dezelfde doseringsrichtlijnen, hoewel bekend is dat de penetratie van twee van deze geneesmiddelen (rifampicine en ethambutol) in cerebrospinale vloeistof (CSF) is beperkt. Verbetering van de behandeling van TBM is dringend nodig.

Daartoe zal in deze studie een combinatie van twee interventies worden onderzocht. Een reeks klinische fase II-onderzoeken met hogere doses van het centrale tbc-geneesmiddel rifampicine bij Indonesische patiënten met TBM hebben aangetoond dat de dosis rifampicine kan worden verhoogd van 10 mg/kg oraal (standaarddosis) tot 30 mg/kg oraal, resulterend in in een sterke toename van de blootstelling aan dit geneesmiddel in plasma en CSF, geen toename van graad III of IV bijwerkingen en een vermindering van de mortaliteit. Evenzo resulteerden hogere doses rifampicine tot 35 mg/kg in sterke stijgingen van de plasmaconcentraties; de doses werden goed verdragen en verkorten de tijd tot sputumconversie bij Afrikaanse longtuberculosepatiënten.

Naast een hogere dosis rifampicine lijkt het goedgekeurde antibacteriële middel linezolid een goede kandidaat voor een nieuw TBM-regime. Het medicijn dringt goed door in het CSF en wordt met succes toegepast tegen andere infecties van het centrale zenuwstelsel (CZS) (bijv. veroorzaakt door penicilline-ongevoelige Streptococcus pneumoniae, vancomycine-resistente enterokokken en methicilline-resistente Staphylococcus aureus). In een studie in China zorgde linezolid in een orale dosis van 600 mg tweemaal daags voor een sterk verbeterd herstel van patiënten met TBM-respons. Linezolid wordt ook in tal van onderzoeken onderzocht als nieuw geneesmiddel voor (geneesmiddelresistente) longtuberculose, in een dosis van 1200 mg eenmaal daags. Ernstigere bijwerkingen van dit medicijn treden doorgaans alleen op na langdurige behandeling gedurende meerdere maanden, niet tijdens kortdurende behandeling.

Al met al wordt verwacht dat linezolid een veelbelovende en verdraagbare kandidaat is voor een nieuw geïntensiveerd TBM-behandelingsregime dat bestaat uit een ruggengraat van hoge doses rifampicine plus linezolid.