- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT03537495
Estudio farmacocinético de linezolid para la meningitis tuberculosa (SIMPLE)
Intervención corta y medición de la farmacocinética de linezolid en la meningitis tuberculosa: un estudio de farmacocinética y seguridad/tolerabilidad
La meningitis tuberculosa (TBM) es la manifestación más grave de la TB y provoca la muerte o discapacidad neurológica en hasta el 50% de los pacientes afectados, a pesar del tratamiento antibacteriano. Este tratamiento de TBM sigue el modelo de la TB pulmonar utilizando los mismos medicamentos antituberculosos de primera línea (una combinación de rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol) y las mismas pautas de dosificación, aunque se sabe que la penetración de dos de estos medicamentos (rifampicina y etambutol) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es limitada. Se necesita urgentemente mejorar el tratamiento de la TBM.
Para ello, en este estudio se investigará una combinación de dos intervenciones. Una serie de ensayos clínicos de fase II sobre dosis más altas del fármaco fundamental para la TB rifampicina en pacientes indonesios con TBM han demostrado que la dosis de rifampicina se puede aumentar de 10 mg/kg por vía oral (dosis estándar) hasta 30 mg/kg por vía oral, lo que da como resultado en un fuerte aumento de la exposición a este fármaco en plasma y LCR, sin aumento de los efectos adversos de grado III o IV, y una reducción de la mortalidad. De manera similar, dosis más altas de rifampicina de hasta 35 mg/kg dieron como resultado fuertes aumentos en las concentraciones plasmáticas; las dosis fueron bien toleradas y redujeron el tiempo de conversión del esputo en pacientes africanos con tuberculosis pulmonar.
Junto a una dosis más alta de rifampicina, el fármaco antibacteriano aprobado linezolid parece un buen candidato para un nuevo régimen de TBM. El fármaco penetra bien en el LCR y se aplica con éxito contra otras infecciones del sistema nervioso central (SNC) (p. causada por Streptococcus pneumoniae no sensible a la penicilina, enterococos resistentes a la vancomicina y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina). En un estudio en China, linezolid en una dosis de 600 mg BID por vía oral aumentó considerablemente la recuperación de los pacientes con respuesta TBM. Linezolid también se está investigando como un nuevo medicamento para la TB pulmonar (resistente a los medicamentos) en numerosos estudios, en una dosis de 1200 mg una vez al día. Los efectos adversos más graves de este medicamento generalmente ocurren solo después de un tratamiento prolongado durante varios meses, no durante un tratamiento a corto plazo.
En general, se espera que linezolid sea un candidato prometedor y tolerable para un nuevo régimen de tratamiento de TBM intensificado que consiste en una columna vertebral de dosis altas de rifampicina más linezolid.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Ahmad R Ganiem, MD, PhD
- Número de teléfono: +62 878 2288 3773
- Correo electrónico: ahmad.rizal@unpad.ac.id
Ubicaciones de estudio
-
-
Jawa Barat
-
Bandung, Jawa Barat, Indonesia, 40161
- Hasan Sadikin General Hospital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad: 18 años o más
- Clínicamente diagnosticado como paciente con meningitis tuberculosa
- Relación LCR/glucosa en sangre < 0,5
- Dispuesto a participar en el estudio mediante la firma del consentimiento informado
Criterio de exclusión:
Serán excluidos los pacientes que tengan alguno de los siguientes criterios:
- Fracaso en el diagnóstico de punción lumbar
- Meningitis criptocócica confirmada (MLA) en pacientes con VIH; o diagnosticada como meningitis bacteriana según la evaluación clínica y el examen de LCR de rutina.
- Tratamiento de la tuberculosis durante más de 3 días antes del ingreso
- Historia de la tuneladora
- Tratamiento actual con: inhibidores de la MAO, fármacos simpaticomiméticos de acción directa e indirecta, fármacos vasopresores, compuestos dopaminérgicos, buspirona, inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, triptanos, tramadol y meperidina
- Antecedentes (< 2 semanas antes del inicio de linezolid) de tomar cualquier inhibidor de la MAO
- Hembras gestantes o lactantes
- Insuficiencia hepática (ALT>5x límite superior normal)
- Disfunción renal (eGFR <50ml/min)
- Hipersensibilidad conocida a la rifampicina y/o linezolid
- Deterioro clínico rápido al momento de la presentación (sepsis, disminución de la conciencia o signos de edema cerebral o hernia)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
---|---|
Sin intervención: Brazo de control
Los sujetos de este grupo solo recibirán dosis altas de rifampicina (~35 mg/kg, según el peso), isoniazida (H) 300 mg, pirazinamida (Z) 1500 mg y etambutol (E) 750 mg una vez al día administrados por vía oral durante 14 días . La rifampicina en dosis altas consistirá en una combinación de dosis fija (FDC) con bandas de peso, que incluye rifampicina (R), isoniazida (H), pirazinamida (Z) y etambutol (E) de acuerdo con las pautas internacionales, combinada con 900 mg de rifampicina (≤ 37 kg: dos tabletas de 450 mg) o 1200 mg de rifampicina (>37 kg: dos tabletas de 600 mg) para alcanzar ~35 mg/kg de rifampicina en total. |
|
Experimental: Linezolida 600
Los sujetos de este grupo recibirán 600 mg de linezolid QD junto con dosis altas de rifampicina (~35 mg/kg, según el peso), isoniazida (H) 300 mg, pirazinamida (Z) 1500 mg y etambutol (E) 750 mg una vez al día administrado por vía oral durante 14 días.
|
En general, existe una necesidad urgente de mejorar el tratamiento con TBM. Se sabe que la linezolida penetra bien en la barrera hematoencefálica. Nunca se ha estudiado una combinación de dosis altas de rifampicina y linezolida como terapia complementaria intensificada en el tratamiento de la meningitis tuberculosa. El objetivo es evaluar la dosis más adecuada de linezolid para estudios de seguimiento más amplios y evaluar la viabilidad de un régimen de TBM que contenga linezolid. |
Experimental: Linezolida 1200
Los sujetos de este grupo recibirán 1200 mg de linezolid QD junto con rifampicina 1350 mg (~35 mg/kg, según el peso), isoniazida (H) 300 mg, pirazinamida (Z) 1500 mg y etambutol (E) 750 mg administrados una vez al día vía oral durante 14 días.
|
En general, existe una necesidad urgente de mejorar el tratamiento con TBM. Se sabe que la linezolida penetra bien en la barrera hematoencefálica. Nunca se ha estudiado una combinación de dosis altas de rifampicina y linezolida como terapia complementaria intensificada en el tratamiento de la meningitis tuberculosa. El objetivo es evaluar la dosis más adecuada de linezolid para estudios de seguimiento más amplios y evaluar la viabilidad de un régimen de TBM que contenga linezolid. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Exposición a linezolida en sangre y LCR
Periodo de tiempo: dia 2 y dia 11
|
La exposición a linezolid en sangre (perfiles completos de concentración plasmática versus tiempo (0-24 h)) se medirá en 2 días, es decir, el día 2 (+/- 1) y el día 11 (+/- 1) del tratamiento de la TB. En cada día de muestreo, habrá 6 puntos de muestreo, es decir, a las 0 (antes de la dosis), 1, 2, 4, 8 y 12 h después de la ingesta del medicamento del estudio. Se tomará una muestra de LCR por paciente el mismo día que la muestra de PK, es decir, 2, 4 u 8 horas después de la dosis. |
dia 2 y dia 11
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Evento adverso grave
Periodo de tiempo: Día 3, 7, 10 y 14
|
Eventos adversos graves evaluados diariamente durante los 14 días de tratamiento intensivo (p.
intolerancia gastrointestinal) y eventos adversos de grado 1-4 (p.
función hepática y hematología) evaluados los días 3, 7, 10 y 14.
|
Día 3, 7, 10 y 14
|
Respuesta clínica
Periodo de tiempo: Día 3, 7 y 14.
|
La respuesta clínica incluye la resolución de la fiebre, la resolución de la hiponatremia, etc.
|
Día 3, 7 y 14.
|
Respuesta neurológica
Periodo de tiempo: Día 3, 7 y 14.
|
La respuesta neurológica incluye resolución de la conciencia, desarrollo de presión intracraneal elevada, etc.
|
Día 3, 7 y 14.
|
Mortalidad
Periodo de tiempo: Dentro de los 14 días y 1 mes después de iniciar el tratamiento
|
se registrará la mortalidad durante el primer mes y la causa de muerte se clasificará como neurológica o no neurológica, si corresponde
|
Dentro de los 14 días y 1 mes después de iniciar el tratamiento
|
Respuesta inflamatoria de la sangre
Periodo de tiempo: en los días PK (día 2 y 11), y día 7 y 14
|
Perfil de respuesta inflamatoria en sangre
|
en los días PK (día 2 y 11), y día 7 y 14
|
Respuesta inflamatoria del LCR
Periodo de tiempo: en los días de muestreo PK (día 2 y 11)
|
respuesta inflamatoria en el LCR en los días de muestreo de FC
|
en los días de muestreo PK (día 2 y 11)
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Ahmad R Ganiem, MD, PhD, Hasan Sadikin General Hospital, Bandung, Indonesia
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Ruslami R, Ganiem AR, Dian S, Apriani L, Achmad TH, van der Ven AJ, Borm G, Aarnoutse RE, van Crevel R. Intensified regimen containing rifampicin and moxifloxacin for tuberculous meningitis: an open-label, randomised controlled phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2013 Jan;13(1):27-35. doi: 10.1016/S1473-3099(12)70264-5. Epub 2012 Oct 25.
- Dian S, Yunivita V, Ganiem AR, Pramaesya T, Chaidir L, Wahyudi K, Achmad TH, Colbers A, Te Brake L, van Crevel R, Ruslami R, Aarnoutse R. Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Phase II Dose-Finding Study To Evaluate High-Dose Rifampin for Tuberculous Meningitis. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Nov 26;62(12):e01014-18. doi: 10.1128/AAC.01014-18. Print 2018 Dec.
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Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
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- Meningitis Bacteriana
- Infecciones bacterianas del sistema nervioso central
- Tuberculosis, Sistema Nervioso Central
- Enfermedades Neuroinflamatorias
- Tuberculosis Extrapulmonar
- Tuberculosis
- Meningitis
- Tuberculosis Meníngea
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antibacterianos
- Inhibidores de la síntesis de proteínas
- Linezolida
Otros números de identificación del estudio
- TB-201805.01
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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