Pharmakokinetische Studie von Linezolid bei TB-Meningitis (SIMPLE)

Tuberkulose-Meningitis (TBM) ist die schwerste Manifestation von TB, die trotz antibakterieller Behandlung bei bis zu 50 % der betroffenen Patienten zum Tod oder zu neurologischen Behinderungen führt. Diese TBM-Behandlung folgt dem Modell für Lungentuberkulose, indem dieselben TB-Medikamente der ersten Wahl (eine Kombination aus Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol) und dieselben Dosierungsrichtlinien verwendet werden, obwohl bekannt ist, dass die Penetration von zwei dieser Medikamente (Rifampicin und Ethambutol) in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) ist begrenzt. Eine Verbesserung der Behandlung von TBM ist dringend erforderlich.

Dazu wird in dieser Studie eine Kombination aus zwei Interventionen untersucht. Eine Reihe klinischer Phase-II-Studien mit höheren Dosen des zulassungsrelevanten TB-Medikaments Rifampicin bei indonesischen Patienten mit TBM hat gezeigt, dass die Rifampicin-Dosis von 10 mg/kg oral (Standarddosis) auf bis zu 30 mg/kg oral erhöht werden kann in einem starken Anstieg der Exposition gegenüber diesem Arzneimittel in Plasma und Liquor, keine Zunahme von Nebenwirkungen Grad III oder IV und eine Verringerung der Sterblichkeit. In ähnlicher Weise führten höhere Dosen von Rifampicin bis zu 35 mg/kg zu einem starken Anstieg der Plasmakonzentrationen; Die Dosen wurden gut vertragen und verkürzten die Zeit bis zur Umwandlung des Sputums bei Patienten mit pulmonaler Tuberkulose in Afrika.

Neben einer höheren Dosis von Rifampicin scheint das zugelassene antibakterielle Medikament Linezolid ein guter Kandidat für ein neues TBM-Regime zu sein. Das Medikament dringt gut in den Liquor ein und wird erfolgreich gegen andere Infektionen des Zentralnervensystems (ZNS) (z. verursacht durch Penicillin-unempfindliche Streptococcus pneumoniae, Vancomycin-resistente Enterokokken und Methicillin-resistente Staphylococcus aureus). In einer Studie in China erhöhte Linezolid in einer Dosis von 600 mg zweimal täglich oral die Genesung von Patienten mit TBM-Ansprechen stark. Auch Linezolid wird in zahlreichen Studien als neues Medikament gegen (medikamentenresistente) Lungentuberkulose in einer Dosis von 1200 mg einmal täglich untersucht. Schwerwiegendere Nebenwirkungen dieses Medikaments treten typischerweise nur nach längerer Behandlung über mehrere Monate auf, nicht während einer Kurzzeitbehandlung.

Insgesamt wird erwartet, dass Linezolid ein vielversprechender und verträglicher Kandidat für ein neues intensiviertes TBM-Behandlungsschema ist, das aus einem Grundgerüst aus hochdosiertem Rifampicin plus Linezolid besteht.