Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Farmakokinetisk studie av Linezolid för TB meningit (SIMPLE)

5 september 2023 uppdaterad av: Ahmad Rizal Ganiem, Universitas Padjadjaran

Kort intervention och mätning av farmakokinetiken för linezolid vid tuberkulosmeningit: en studie av farmakokinetik och säkerhet/tolerabilitet

Tuberkulos meningit (TBM) är den allvarligaste manifestationen av tuberkulos, vilket leder till dödsfall eller neurologisk funktionsnedsättning hos upp till 50 % av de drabbade patienterna, trots antibakteriell behandling. Denna TBM-behandling följer modellen för lung-TB genom att använda samma förstahands-TB-läkemedel (en kombination av rifampicin, isoniazid, pyrazinamid och etambutol) och samma doseringsriktlinjer, även om det är känt att penetration av två av dessa läkemedel (rifampicin och etambutol) till cerebrospinalvätska (CSF) är begränsad. Förbättring av behandlingen av TBM är brådskande.

För att göra det kommer en kombination av två interventioner att undersökas i denna studie. En serie av kliniska fas II-prövningar på högre doser av det pivotala TB-läkemedlet rifampicin hos indonesiska patienter med TBM har visat att rifampicindosen kan ökas från 10 mg/kg oralt (standarddos) upp till 30 mg/kg oralt, vilket resulterar i i en kraftig ökning av exponeringen för detta läkemedel i plasma och CSF, ingen ökning av biverkningar av grad III eller IV och en minskning av dödligheten. På liknande sätt resulterade högre doser av rifampicin upp till 35 mg/kg i kraftiga ökningar av plasmakoncentrationer; doserna tolererades väl och minskade tiden till sputumomvandling hos afrikanska lung-TB-patienter.

Utöver en högre dos rifampicin verkar det godkända antibakteriella läkemedlet linezolid vara en bra kandidat för en ny TBM-kur. Läkemedlet penetrerar väl in i CSF och appliceras framgångsrikt mot andra infektioner i centrala nervsystemet (CNS) (t. orsakas av penicillin-okänsliga Streptococcus pneumoniae, vankomycinresistenta enterokocker och meticillinresistenta Staphylococcus aureus). I en studie i Kina ökade linezolid i en dos av 600 mg två gånger dagligen kraftigt tillfrisknandet av patienter med TBM-svar. Linezolid undersöks också som ett nytt läkemedel mot (läkemedelsresistent) lung-TB i ett flertal studier, i en dos på 1200 mg en gång dagligen. Allvarligare biverkningar av detta läkemedel inträffar vanligtvis först efter långvarig behandling under flera månader, inte under korttidsbehandling.

Sammantaget förväntas linezolid vara en lovande och tolererbar kandidat för en ny intensifierad TBM-behandlingsregim bestående av en ryggrad av högdos rifampicin plus linezolid.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Det övergripande målet är att bestämma den mest lämpliga dosen av linezolid vid behandling av TB-meningit, i kombination med högdos rifampicin (35 mg/kg oralt), för att testas i större kliniska uppföljningsstudier.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

36

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studieorter

  • Indonesien
    • Jawa Barat
      • Bandung, Jawa Barat, Indonesien, 40161
        • Hasan Sadikin General Hospital

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Ålder: 18 år eller äldre
  • Kliniskt diagnostiserad som TB-meningitpatient
  • CSF/blodglukosförhållande < 0,5
  • Villig att delta i studien genom att underteckna informerat samtycke

Exklusions kriterier:

Patienter som har något av följande kriterier kommer att exkluderas:

  • Misslyckande med diagnostisk lumbalpunktion
  • Bekräftad cryptococcus meningit (LFA) hos HIV-positiva patienter; eller diagnostiserats som bakteriell meningit baserat på klinisk bedömning och rutinmässig CSF-undersökning.
  • Behandling för tuberkulos i mer än 3 dagar före inläggning
  • TBMs historia
  • Nuvarande behandling med: MAO-hämmare, direkt och indirekt verkande sympatomimetika, vasopressiva läkemedel, dopaminerga föreningar, buspiron, serotoninåterupptagshämmare, tricykliska antidepressiva medel, triptaner, tramadol och meperidin
  • Historik (< 2 veckor före start av linezolid) av att ha tagit några MAO-hämmare
  • Dräktiga eller ammande honor
  • Leverinsufficiens (ALT>5x övre normalgräns)
  • Njurdysfunktion (eGFR <50 ml/min)
  • Känd överkänslighet mot rifampicin och/eller linezolid
  • Snabb klinisk försämring vid tidpunkten för presentationen (sepsis, minskat medvetande eller tecken på hjärnödem eller bråck)

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Inget ingripande: Kontrollarm

Försökspersoner i denna arm kommer endast att få högdos rifampicin (~35 mg/kg, baserat på vikt), isoniazid (H) 300 mg, pyrazinamid (Z) 1500 mg och etambutol (E) 750 mg en gång dagligen administrerat oralt i 14 dagar .

Högdos rifampicin kommer att bestå av viktbandad fastdoskombination (FDC), inklusive rifampicin (R), isoniazid (H), pyrazinamid (Z) och etambutol (E) enligt internationella riktlinjer, kombinerat med 900 mg rifampicin (≤ 37 kg: två 450 mg tabletter) eller 1200 mg rifampicin (>37 kg: två 600 mg tabletter) för att nå ~35 mg/kg rifampicin totalt.
Experimentell: Linezolid 600
Försökspersoner i denna arm kommer att få 600 mg linezolid QD tillsammans med högdos rifampicin (~35 mg/kg, baserat på vikt), isoniazid (H) 300 mg, pyrazinamid (Z) 1500 mg och etambutol (E) 750 mg en gång dagligen administreras oralt i 14 dagar.
Läkemedel: Linezolid

Sammantaget finns det ett akut behov av förbättring av TBM-behandling. Linezolid är känt för att penetreras väl till blod-hjärnbarriären. En kombination av högdos rifampicin och linezolid som en intensifierad tilläggsterapi vid behandling av TB-meningit har aldrig studerats.

Målet är att bedöma den mest lämpliga dosen av linezolid för större uppföljningsstudier och att utvärdera genomförbarheten av en linezolid-innehållande TBM-kur.
Experimentell: Linezolid 1200
Försökspersoner i denna arm kommer att få 1200 mg linezolid QD tillsammans med rifampicin 1350 mg (~35 mg/kg, baserat på vikt), isoniazid (H) 300 mg, pyrazinamid (Z) 1500 mg och etambutol (E) 750 mg administrerat en gång dagligen oralt i 14 dagar.
Läkemedel: Linezolid

Sammantaget finns det ett akut behov av förbättring av TBM-behandling. Linezolid är känt för att penetreras väl till blod-hjärnbarriären. En kombination av högdos rifampicin och linezolid som en intensifierad tilläggsterapi vid behandling av TB-meningit har aldrig studerats.

Målet är att bedöma den mest lämpliga dosen av linezolid för större uppföljningsstudier och att utvärdera genomförbarheten av en linezolid-innehållande TBM-kur.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Linezolidexponering i blod och CSF
Tidsram: dag 2 och dag 11

Linezolidexponering i blod (full plasmakoncentration-mot-tid-profiler (0-24h)) kommer att mätas efter 2 dagar, dvs. dag 2 (+/- 1) och vid dag 11 (+/- 1) av TB-behandling. Under varje provtagningsdag kommer det att finnas 6 provtagningspunkter, dvs vid 0 (fördos), 1, 2, 4, 8 och 12 timmar efter studieläkemedelsintag

Ett CSF-prov per patient kommer att tas samma dag som PK-provtagningen, dvs 2, 4 eller 8 timmar efter dosering.
dag 2 och dag 11

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Allvarlig negativ händelse
Tidsram: Dag 3, 7, 10 och 14
Allvarliga biverkningar utvärderade dagligen under de 14 dagarna av intensifierad behandling (t.ex. gastrointestinal intolerans) och grad 1-4 biverkningar (t.ex. leverfunktion och hematologi) utvärderade dag 3, 7, 10 och 14.
Dag 3, 7, 10 och 14
Klinisk respons
Tidsram: Dag 3, 7 och 14.
Kliniskt svar inkluderar upplösning av feber, upplösning av hyponatremi etc.
Dag 3, 7 och 14.
Neurologisk respons
Tidsram: Dag 3, 7 och 14.
Neurologisk respons inkluderar upplösning av medvetande, utveckling av förhöjt intrakraniellt tryck, etc.
Dag 3, 7 och 14.
Dödlighet
Tidsram: Inom 14 dagar och 1 månad efter påbörjad behandling
dödlighet under den första månaden kommer att registreras och dödsorsaken kommer att klassificeras som neurologisk eller icke-neurologisk, om tillämpligt
Inom 14 dagar och 1 månad efter påbörjad behandling
Blodets inflammatoriska svar
Tidsram: vid PK-dagar (dag 2 och 11), och dag 7 och 14
Profil av inflammatoriskt svar i blod
vid PK-dagar (dag 2 och 11), och dag 7 och 14
CSF inflammatoriskt svar
Tidsram: vid PK-provtagningsdagar (dag 2 och 11)
inflammatoriskt svar i CSF vid PK-provtagningsdagar
vid PK-provtagningsdagar (dag 2 och 11)

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Universitas Padjadjaran

Samarbetspartners

Radboud University Medical Center
Global Alliance for TB Drug Development

Utredare

  • Huvudutredare: Ahmad R Ganiem, MD, PhD, Hasan Sadikin General Hospital, Bandung, Indonesia

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

21 juni 2021

Primärt slutförande (Faktisk)

1 mars 2023

Avslutad studie (Faktisk)

20 juli 2023

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

2 maj 2018

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

14 maj 2018

Första postat (Faktisk)

25 maj 2018

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

6 september 2023

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

5 september 2023

Senast verifierad

1 september 2023

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • TB-201805.01

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Tuberkulos, Meningeal

Kliniska prövningar på Linezolid

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Togo

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera