Étude pharmacocinétique du linézolide pour la méningite tuberculeuse (SIMPLE)

La méningite tuberculeuse (TBM) est la manifestation la plus grave de la tuberculose, entraînant la mort ou une incapacité neurologique chez jusqu'à 50 % des patients atteints, malgré un traitement antibactérien. Ce traitement TBM suit le modèle de la tuberculose pulmonaire en utilisant les mêmes antituberculeux de première intention (une combinaison de rifampicine, d'isoniazide, de pyrazinamide et d'éthambutol) et les mêmes directives posologiques, bien qu'il soit connu que la pénétration de deux de ces médicaments (rifampicine et éthambutol) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est limitée. L'amélioration du traitement de la MTB est urgente.

Pour ce faire, une combinaison de deux interventions sera étudiée dans cette étude. Une série d'essais cliniques de phase II portant sur des doses plus élevées de rifampicine, un antituberculeux essentiel chez des patients indonésiens atteints de MTB, a montré que la dose de rifampicine peut être augmentée de 10 mg/kg par voie orale (dose standard) à 30 mg/kg par voie orale, ce qui entraîne à une forte augmentation de l'exposition à ce médicament dans le plasma et le LCR, à l'absence d'augmentation des effets indésirables de grade III ou IV et à une diminution de la mortalité. De même, des doses plus élevées de rifampicine jusqu'à 35 mg/kg ont entraîné de fortes augmentations des concentrations plasmatiques ; les doses ont été bien tolérées et ont réduit le délai de conversion des expectorations chez les patients africains atteints de tuberculose pulmonaire.

À côté d'une dose plus élevée de rifampicine, le linézolide, un médicament antibactérien approuvé, semble être un bon candidat pour un nouveau régime TBM. Le médicament pénètre bien dans le LCR et est appliqué avec succès contre d'autres infections du système nerveux central (SNC) (par ex. causée par Streptococcus pneumoniae non sensible à la pénicilline, les entérocoques résistants à la vancomycine et Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline). Dans une étude en Chine, le linézolide à une dose de 600 mg deux fois par jour par voie orale a fortement augmenté la récupération des patients avec une réponse TBM. Le linézolide est également à l'étude en tant que nouveau médicament pour la tuberculose pulmonaire (résistante aux médicaments) dans de nombreuses études, à une dose de 1200 mg une fois par jour. Les effets indésirables plus graves de ce médicament ne surviennent généralement qu'après un traitement prolongé pendant plusieurs mois, et non pendant un traitement à court terme.

Dans l'ensemble, on s'attend à ce que le linézolide soit un candidat prometteur et tolérable pour un nouveau schéma thérapeutique intensifié de TBM consistant en un squelette de rifampicine à haute dose plus du linézolide.