Een studie van enkele doses MK-5475 op pulmonale vasculaire weerstand (MK-5475-002)

Inclusiecriteria:

• U bent of heeft vermoedelijk Groep 1 pulmonale hypertensie zoals gedefinieerd door de Nice 2013 Clinical Classification, waaronder: idiopathische PAH, erfelijke PAH, door geneesmiddelen of toxines geïnduceerde PAH, of PAH geassocieerd met bindweefselziekte of aangeboren hartziekte
• Een Body Mass Index (BMI) ≤35 kg/m2 hebben,
• Vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is: Ze is een vrouw die niet zwanger kan worden (WONCBP) of is een WOCBP en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een uitvalpercentage van <1% per jaar), met een lage gebruikersafhankelijkheid of onthouding van heteroseksuele omgang als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis)
• Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze akkoord gaan met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 14 dagen, overeenkomend met de tijd die nodig is om de studie-interventie(s) te elimineren na de laatste dosis studie-interventie: Zich onthouden van heteroseksuele omgang als hun voorkeur en gebruikelijke levensstijl (abstinent op lange termijn en aanhoudende basis) en stem ermee in om onthouding te blijven of moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken, tenzij bevestigd wordt dat het azoöspermisch is (vasectomie) of secundair aan een medische oorzaak.
• Een klinische indicatie hebben voor rechterhartkatheterisatie (RHC) als onderdeel van het eerste onderzoek of doorlopend medisch beheer
• Panel A: Een voorgeschiedenis hebben van RHC binnen 3 jaar na het starten van de studiemedicatie die een gemiddelde pulmonale arteriële druk van ≥ 27 mmHg en pulmonale vasculaire weerstand (PVR) van ≥ 300 dyne/sec/cm5 aantoont
• Panels B/C/D: een voorgeschiedenis hebben van RHC binnen 3 jaar na het starten van de studiemedicatie, waarbij een gemiddelde pulmonale arteriële druk van ≥ 27 mmHg en PVR van ≥ 300 dyne/sec/cm5 wordt aangetoond OF er wordt een echocardiogram uitgevoerd door de onderzoeker bij screening of binnen 1 jaar van screening waarbij systolische druk in de longslagader ≥ 50 mmHg wordt aangetoond in combinatie met 1 of meer van de volgende: tricuspidalisregurgitatiesnelheid > 3,0 m/s en/of significante vergroting van het rechterhart en/of verminderde rechterhartfunctie.

Uitsluitingscriteria:

• Heeft subtypes van pulmonale hypertensie, waaronder de volgende volgens de klinische classificatie van Nice 2013: humane immunodeficiëntie (HIV)-infectie, portale hypertensie, schistosomiasis, chronische hemolytische anemie, pulmonale veno-occlusieve ziekte (PVOD) en/of pulmonale capillaire hemangiomatose (PCH), aanhoudende pulmonale hypertensie van de pasgeborene (PPHN), pulmonale hypertensie als gevolg van linkerhartaandoeningen, linkerventrikel systolische disfunctie, linkerventrikeldiastolische disfunctie, klepaandoening, aangeboren/verworven linkerhartinstroom/uitstroomkanaalobstructie en congenitale cardiomyopathieën, pulmonale hypertensie als gevolg van longziekten en/ of hypoxie, chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte, andere longziekten met gemengd restrictief en obstructief patroon, slaapstoornissen in de ademhaling, alveolaire hypoventilatiestoornissen, chronische blootstelling aan grote hoogte, ontwikkelingsstoornissen, pulmonale hypertensie gedefinieerd als chronische trombo-embolische pulmonaire y hypertensie [CTEPH]), pulmonale hypertensie met onduidelijke multifactoriële mechanismen, hematologische aandoeningen: chronische hemolytische anemie, myeloproliferatieve aandoeningen, splenectomie, systemische aandoeningen: sarcoïdose, pulmonale Langerhanscelhistiocytose, lymfangioleiomyomatose, neurofibromatose, vasculitis, stofwisselingsstoornissen: glycogeenstapelingsziekte, Gaucher ziekte, schildklieraandoeningen, andere: tumorobstructie, fibroserende mediastinitis, chronisch nierfalen, segmentale pulmonale hypertensie
• Heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante endocriene (exclusief stabiele diabetes mellitus), gastro-intestinale, cardiovasculaire, hematologische, hepatische (exclusief chronische stabiele hepatitis B en hepatitis C), immunologische, renale, respiratoire, urogenitale of ernstige neurologische (inclusief beroerte en chronische epileptische aanvallen) afwijkingen of ziekten
• Is verstandelijk of juridisch gehandicapt, heeft aanzienlijke emotionele problemen
• Voorgeschiedenis van kanker (maligniteit) behalve niet-melanomateus huidcarcinoom of carcinoma in situ van de cervix of andere maligniteiten die 10 jaar voorafgaand aan de screening met succes zijn behandeld
• Geschiedenis van significante meervoudige en/of ernstige allergieën
• Bekende overgevoeligheid voor jodium of jodiumbevattende producten
• Positief voor HIV
• Grote operatie gehad, 1 eenheid bloed (ongeveer 500 ml) gedoneerd of verloren binnen 4 weken na screening
• Heeft aanhoudend of permanent boezemfibrilleren met een ongecontroleerde ventriculaire frequentie
• Heeft een aanzienlijk verminderde gasuitwisseling
• Heeft een actieve luchtweginfectie (bijv. verkoudheid, bronchitis, griep, longontsteking) met longfunctie buiten het normale bereik
• Gebruikt momenteel calciumantagonisten als monotherapie als specifieke behandeling voor pulmonale hypertensie
• Heeft binnen 24 uur na de verwachte dosering nitraten ingenomen
• Heeft geïnhaleerde prostacycline ingenomen binnen 24 uur na de verwachte dosering (iloprost of treprostinil)
• Heeft diltiazem met onmiddellijke afgifte ingenomen binnen 24 uur of verlengde afgifte ingenomen binnen 48 uur na de verwachte dosering
• Heeft sildenafil of vardenafil ingenomen binnen 24 uur of tadalafil binnen 7 dagen na de verwachte dosering
• Heeft oplosbare guanylaatcyclase (sGC) activator voor PAH ingenomen binnen 24 uur na verwachte dosering
• Is niet in staat af te zien van of anticipeert op het gebruik van medicatie, inclusief geneesmiddelen op recept en medicijnen zonder recept of kruidengeneesmiddelen, beginnend ongeveer 2 weken (of 5 halfwaardetijden) voorafgaand aan de toediening van de initiële dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, gedurende het onderzoek (inclusief wash-out-intervallen tussen behandelingsperioden), tot het bezoek na de studie
• Heeft binnen 4 weken deelgenomen aan een andere onderzoekende studie
• Gaat niet akkoord met het volgen van de rookbeperkingen
• Alleen deel 2: Lijdt aan claustrofobie en zou geen computertomografie (CT) -scan kunnen ondergaan
• Alleen deel 2: heeft deelgenomen aan een onderzoek naar positronemissietomografie (PET) of een ander onderzoek waarbij een radioactieve stof of ioniserende straling is toegediend binnen 12 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek, of heeft in dit kader een uitgebreid radiologisch onderzoek ondergaan of is van plan dit te laten ondergaan periode
• Consumenteert meer dan 3 glazen alcoholische dranken (1 glas komt ongeveer overeen met: bier [354 ml/12 ounces], wijn [118 ml/4 ounces] of gedistilleerde dranken [29,5 ml/1 ounce]) per dag
• Consumpt buitensporige hoeveelheden, gedefinieerd als meer dan 6 porties (1 portie is ongeveer gelijk aan 120 mg cafeïne) koffie, thee, cola, energiedrankjes of andere cafeïnehoudende dranken per dag
• Is een regelmatige gebruiker van cannabis, illegale drugs of heeft een geschiedenis van drugsmisbruik (waaronder alcoholmisbruik) binnen ongeveer 12 maanden. Deelnemers moeten voorafgaand aan randomisatie een negatieve urinedrugscreening (UDS) hebben